[發(fā)明專利]噻吩并嘧啶類化合物及其制備方法、用途和藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111319623.1
• 申請(qǐng)日: 2021-11-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN116102572A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許恒;陳曉光;林松文;金晶;吳德雨;張敬博;姜慧敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及噻吩并嘧啶類化合物及其制備方法、用途和藥物組合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種噻吩并嘧啶類化合物及其制備方法、?用途和藥物組合物。

背景技術(shù)

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是一類脂質(zhì)激酶，在細(xì)胞生存、生長(zhǎng)、增殖、代?謝和遷移等中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。PI3Ks被細(xì)胞表面受體如酪氨酸激酶受體?(RTKs)或G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)激活，在質(zhì)膜上由磷脂酰肌醇4,5-二磷酸?(PIP2)產(chǎn)生第二信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。PI3Ks分為三類(I類、?II類和III類)，其中I類PI3Ks由四種催化亞基(α、β、δ和γ)的異構(gòu)體組?成。PI3Kα和PI3Kβ亞型在所有細(xì)胞中普遍表達(dá)，PI3Kδ和PI3Kγ亞型主要局?限于白細(xì)胞。在許多癌癥類型中都發(fā)現(xiàn)了過(guò)度激活的PI3K信號(hào)。

其中PI3Kδ在B細(xì)胞惡性腫瘤中顯示出臨床相關(guān)性。此外，激活編碼p110?δ的PIK3CD突變會(huì)導(dǎo)致激活的PI3Kδ綜合征(APDS)，一種原發(fā)性免疫缺陷。?最近的研究還表明，PI3Kδ的失活通過(guò)破壞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和骨髓源性?抑制細(xì)胞(MDSC)的功能來(lái)刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，PI3Kδ已成為治療B?細(xì)胞惡性腫瘤和其他B細(xì)胞相關(guān)疾病的最熱門的靶點(diǎn)之一。

Conpanlisib是一種新型的泛PI3K抑制劑，于2017年獲得FDA加速批準(zhǔn)，?用于復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤。雖然conpanliisib對(duì)不同亞型有選擇性，但選擇性不?明顯。因此，更高選擇性地作用于PI3K的亞型，特別是δ亞型，需要進(jìn)一步發(fā)?展。除了B細(xì)胞惡性腫瘤，PI3Kδ抑制劑也正在積極開(kāi)發(fā)用于炎癥和自身免疫?疾病。另外兩種PI3Kδ抑制劑nemiralisib和GSK-2292767，以吸入形式開(kāi)發(fā)，?已用于治療哮喘和COPD的臨床試驗(yàn)。

雖然PI3Kδ抑制劑在新藥研發(fā)領(lǐng)域取得重大進(jìn)展，仍然需要開(kāi)發(fā)新穎的骨?架結(jié)構(gòu)提高對(duì)PI3Kδ選擇性和活性，以探索安全性和有效性更高的療法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新的選擇性PI3Kδ抑制劑，其制備方法、?藥物組合物和用途，此類選擇性PI3Kδ抑制劑對(duì)PI3Kδ亞型有較強(qiáng)的抑制作用，?對(duì)淋巴瘤具有更好的預(yù)防和/或治療效果。

為解決本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供了一種式(I)所示的化合物、其互變異構(gòu)?體或藥學(xué)上可接受的鹽：

其中

R₁選自以下的基團(tuán)：氫、氰基、三氟甲基、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基；

R₂選自C_1-4烷基；或者苯基或3-7元環(huán)烷基；

X選自氮、氧。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種式(I)所示的化合物、其互?變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：

其中

R₁選自以下的基團(tuán)：氫、氰基、三氟甲基、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基；優(yōu)選?自氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基。

R₂選自C_1-4烷基；或者苯基或3-7元環(huán)烷基；

X選自氮、氧。

進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供了一種式(I)所示的化合物、其互變異構(gòu)體或藥?學(xué)上可接受的鹽：

其中