[發明專利]泰拉霉素的合成

在審

• 申請號: 202111311225.5
• 申請日: 2021-11-08
• 公開（公告）號: CN113861252A
• 公開（公告）日: 2021-12-31
• 發明（設計）人: 朱燦;楊曉瑜;裔明月;劉潔;姜軍
• 申請（專利權）人: 江蘇君若藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及泰拉霉素的合成，具體為(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)?2?乙基?3,4,10?三羥基?13?[[3S,4S,6R,8R]?8?甲氧基?4,8?二甲基?1,5?二氧雜螺[2,5]辛?6?基]氧基)3,5,8,10,12,14?六甲基?11?[[3,4,6?三脫氧?3?(二甲基氨基)?β?D?己吡喃木糖基]氧基]?1?氧雜?6?氮雜環十五烷?15?酮一水合物在溶劑和三氟甲磺酸鐿存在下與正丙胺發生反應，實現泰拉霉素的合成。

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及泰拉霉素的合成。

背景技術

泰拉霉素(Tulathromycin)，又名土拉霉素、托拉霉素，商品名為“Draxxin”(中文名稱為“瑞克新”或“瑞可新”)。該藥是美國輝瑞動物保健品公司于上世紀90年代末研究開發出的一種新型紅霉素類合成獸藥，屬于動物專用的大環內酯類半合成抗生素，主要用于治療和防治動物由胸膜肺炎放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、副嗜血桿菌、支氣管敗血性博德特菌等引起的呼吸系統疾病。大量研究發現，泰拉霉素能夠選擇性穿透革蘭氏陰性菌病原體，用于牛和豬的由敏感菌引起的呼吸系統感染性疾病及由牛莫拉氏菌引起牛傳染性角膜炎的防治。該藥于2004年10月被歐盟獸醫醫學咨詢委員會批準在歐盟上市，2005年5月被美國FDA批準在美國上市，中國農業部于2008年在農業部第957號公告中批準使用該藥，該藥劑型為注射劑。泰拉霉素由于在使用過程中存在濃度低、作用時間長、最小抑制濃度低、用量少、注射水溶性好、整體治療成本低、使用方便等優點，受到了獸藥界廣泛關注，行業內把該藥稱之為具有劃時代革命性的產品。

泰拉霉素結構比較復雜，具有18個手性中心，且包含多個活性基團(包含5個羥基、一個大環內酯基、三個胺基)，化學名為：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羥基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧雜-6-氮雜環十五烷-15-酮。化合物由于含有三個胺基基團，因此在溶液中呈弱負電性，從而有利于穿透陰性菌膜，高效率地刺激肽酰tRNA從核糖體上分離，從而抑制細菌轉肽過程，使肽鏈的合成和延長受阻，從而影響細菌蛋白質的合成。泰拉霉素的化學結構式如下：

由于泰拉霉素結構復雜，含有多個手性中心，且包含多個活性基團,因而合成難度大。美國輝瑞公司專利WO9856802/US6420536/CN1295240C從去甲基阿奇霉素出發，以氯甲酸芐酯保護2″位的羥基，然后采用Swern氧化條件氧化4′的羥基，隨后中間體再使用Corey-Chaykovsky環氧化條件對羰基進行環氧化反應，得到環氧化合物。環氧化合物再經過Pd/C氫化脫除Cbz保護基，所得產物再經過正丙胺與分子中的環氧三元環發生親核加成反應，實現泰拉霉素的制備。相關合成路線如下：