[發明專利]奧司他韋中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202111310213.0
• 申請日: 2021-11-05
• 公開（公告）號: CN114133364B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 魏林華;劉道波;陳志軍;雷正
• 申請（專利權）人: 中潤藥業有限公司
• 主分類號: C07D303/40
• 分類號: C07D303/40;C07D301/02;C07C231/00;C07C233/52
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 周調云

本發明公開了奧司他韋中間體的合成方法，包括如下步驟：使化合物1堿、相轉移催化劑與混合溶劑混合，進行消除反應，得到化合物2所示的奧司他韋中間體；所述混合溶劑含有非水溶性有機溶劑和水。本發明的合成方法中，溶劑易分離，易回收，可以反復套用，減少廢液排放，綠色環保。后處理操作簡單，產品顏色白，純度高，適用于工業化大生產。

技術領域

本發明涉及化合物合成技術領域，特別涉及奧司他韋中間體的合成方法。

背景技術

流感是一種嚴重影響人類正常生活的疾病，也是世界上傳染性高發的疾病之一。流感病毒是引起人類流感的病原體之一，流感病毒神經氨酸酶是流感病毒的重要組成部分，能夠阻止病毒聚集，協助子代病毒粒子從感染的細胞釋放。因此，抑制神經氨酸酶的功能即可以阻止病毒的釋放而起到控制流感的作用，是抗流感病毒藥物的一個重要靶標，其抑制劑磷酸奧司他韋(商品名為達菲)是已上市的代表性藥物，主要用于治療無并發癥的甲型和乙型流感。

磷酸奧司他韋的化學名(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽，結構式如式I所示，1996年由Gilead公司研制成功，1999年先在瑞典首次上市，同期在美國上市，2001年10月在我國上市，已經成為抗流感領域的重磅品種。

(3R,4R,5S)-4,5-環氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-甲酸乙酯是磷酸奧司他韋合成過程中的一個關鍵中間體(以下簡稱環氧化物)。目前合成該環氧化物的方法主要有兩種，一種是如Gilead公司公開的，以化合物1為底物，碳酸氫鉀或者碳酸氫鈉作為堿，乙醇水作為混合溶劑，反應結束后用正己烷萃取，真空濃縮后得到環氧化物，未經純化，該步驟收率約為60％。

該方法使用了混合溶劑乙醇/水，二者互溶，回收過程復雜，廢液排放多。反應完全后，需要將體系的溶劑蒸干得到化合物2粗品，后續還要經過精制才能得到高純度的化合物2即環氧化物，產品顏色較深，雜質含量高。

另外，上海迪賽諾醫藥用氨水作為堿用于催化上述消除反應，收率有所提高，但仍采用乙醇/水為溶劑，實驗室規模的小量實驗尚可，工業化的批量生產仍然存在上述回收過程復雜，廢液排放多，蒸干溶劑導致的能源消耗大等缺陷。

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出一種奧司他韋中間體的合成方法，溶劑易分離，易回收，可以反復套用，減少廢液排放，綠色環保。后處理操作簡單，產品純度高，適用于工業化大生產。

具體地，本發明采取如下的技術方案：

一種奧司他韋中間體的合成方法，包括如下步驟：

使化合物1、堿、相轉移催化劑與混合溶劑混合，進行消除反應，得到化合物2所示的奧司他韋中間體；所述混合溶劑含有非水溶性有機溶劑和水。

本發明將化合物1溶解于非水溶性有機溶劑和水的混合溶劑中，并在反應體系中加入相轉移催化劑，能夠使反應生成的化合物2富集到非水溶性有機溶劑中，只需經過簡單的后處理方法即可將溶劑分離，得到高純度的化合物2。

在本發明的一些實施方式中，所述非水溶性有機溶劑包括C_5～15脂肪烴、芳香烴、C_5～11脂環烴中的至少一種。其中C_5～15脂肪烴優選包括C_5～10脂肪烴，例如正庚烷、正己烷等；芳香烴包括苯、甲苯、二甲苯等；C_5～11脂環烴包括環己烷、環戊烷等。

在本發明的一些實施方式中，所述相轉移催化劑包括季銨鹽、季膦鹽中的至少一種。所述季銨鹽包括四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基氯化銨中的至少一種。