[發明專利]基于介孔硅小分子閥門的協同給藥的載藥顆粒及其制備方法

有效

• 申請號: 202111309610.6
• 申請日: 2021-11-06
• 公開（公告）號: CN114053434B
• 公開（公告）日: 2023-01-10
• 發明（設計）人: 阮麗萍;李瑞;楊春博;楊潤乾
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/52;A61K31/192;A61K31/704;A61K45/06;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 郭萍

本發明提供了基于介孔硅小分子閥門的協同給藥的載藥顆粒及其制備方法，所述載藥顆粒由表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒和藥物分子組成，表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒中，閥門分子通過含二硫鍵的基團接枝在介孔硅納米顆粒表面；部分藥物分子位于表面接枝了閥門分子的介孔硅納米顆粒的孔道中，部分藥物分子與閥門分子通過疏水作用和靜電作用結合形成封堵閥門，封堵閥門封堵住表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒的孔道結構的孔口；該載藥顆粒中的二硫鍵能被谷胱甘肽切斷，二硫鍵被切斷后，封堵閥門脫落，實現孔道結構中負載的藥物分子的釋放，從孔道結構中釋放的藥物分子與封堵閥門脫落形成的2?硝基?5?巰基硫苯甲酸起到協同抗腫瘤作用。

技術領域

本發明屬于藥物載體材料領域，涉及基于介孔硅小分子閥門的協同給藥的載藥顆粒及其制備方法。

背景技術

癌癥仍然是人類面臨的最大的健康問題，目前最常用的治療手段為化療。在傳統的化療過程中，由于化療藥物沒有特異性，會對人體產生很大的副作用，因此，尋找靶向性的給藥系統一直是本領域的研究熱點。隨著給藥系統的快速發展，許多新型的藥物遞送系統已經被開發出來，例如，有將聚合物、脂質體、碳基材料、以及介孔二氧化硅納米顆粒(MSN)等作為藥物載體的報道。其中，單分散二氧化硅因具有良好的生物相容性、較大的比表面積和可調節的尺寸而被認為是一種理想的藥物載體候選材料。

介孔硅作為藥物載體，一般將抗癌藥物負載于介孔二氧化硅載體的內部孔道，為了防止藥物提前釋放，通常在孔口枝接一些生物大分子，例如脂質體、多肽、高分子聚合物等來封堵孔口。雖然這些生物大分子具有優秀的封堵性能，但是合成方法復雜，并且，由于接枝的大分子與藥物分子之間相互作用，導致載藥后大量藥物分子粘附于介孔硅的外表面上，需要繁雜冗長的洗滌過程。同時，大分子聚合物在體內的生物安全性也備受質疑，許多高分子聚合物在體內降解后會導致局部pH過酸，因而設計具有優良生物相容性的小分子閥門是近年來的研究熱門。

現有的小分子閥門的設計思路基本都是通過接枝分子之間的相互作用來實現封堵的，但由于小分子閥門的尺寸過小，通過閥門小分子自身很難將藥物分子有效地封堵在介孔硅的孔道內。為了解決這一問題，有將抗癌藥物分子接枝在小分子閥門上制備載藥顆粒的報道，在載藥顆粒到達病灶部位后，通過特定的促發作用使連接藥物分子的小分子閥門脫落而實現對癌細胞的毒殺作用，但脫落的小分子并不產生抗癌活性。若能對現有的小分子閥門介孔硅載藥顆粒進行改進，利用小分子閥門完成對孔道的封堵，在載藥顆粒到達病灶部位后通過小分子閥門脫落釋放藥物，并利用脫落的小分子閥門和釋放的抗癌藥物實現協同抗癌作用，這對于提高載藥顆粒的抗癌效果將產生積極的意義。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供基于介孔硅小分子閥門的協同給藥的載藥顆粒及其制備方法，以在小分子閥門和藥物分子對載體孔道結構的聯合封堵的基礎上，利用脫落的小分子閥門與釋放的藥物分子在病灶部位起到協同抗癌作用，提高載藥顆粒的抗腫瘤效果。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種基于介孔硅小分子閥門的協同給藥的載藥顆粒，該載藥顆粒由表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒和藥物分子組成，所述藥物分子為荷正電且含有苯環結構的親水性抗腫瘤藥物分子，所述表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒中，閥門分子為2-硝基苯甲酸，閥門分子通過含二硫鍵的基團接枝在介孔硅納米顆粒表面，接枝閥門分子的含二硫鍵的基團的結構如式(Ⅰ)所示，

部分藥物分子位于表面接枝了閥門分子的介孔硅納米顆粒的孔道中，部分藥物分子與閥門分子通過疏水作用和靜電作用結合形成封堵閥門，封堵閥門封堵住表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒的孔道結構的孔口；該載藥顆粒中的二硫鍵能被谷胱甘肽切斷，二硫鍵被切斷后，封堵閥門脫落，實現孔道結構中負載的藥物分子的釋放，從孔道結構中釋放的藥物分子與封堵閥門脫落形成的2-硝基-5-巰基硫苯甲酸起到協同抗腫瘤作用。

上述載藥顆粒的技術方案中，表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒的粒徑優選為105～120nm。