[發(fā)明專利]基于介孔硅小分子閥門的協(xié)同給藥的載藥顆粒及其制備方法

有效

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• 申請日: 2021-11-06
• 公開（公告）號: CN114053434B
• 公開（公告）日: 2023-01-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 阮麗萍;李瑞;楊春博;楊潤乾
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/52;A61K31/192;A61K31/704;A61K45/06;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 北京中濟(jì)緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 郭萍

1.一種基于介孔硅小分子閥門的協(xié)同給藥的載藥顆粒，其特征在于，該載藥顆粒由表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒和藥物分子組成，所述藥物分子為荷正電且含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物分子，藥物分子為阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星、表柔比星或者絲裂霉素C，所述表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒中，閥門分子為2-硝基苯甲酸，閥門分子通過含二硫鍵的基團(tuán)接枝在介孔硅納米顆粒表面，接枝閥門分子的含二硫鍵的基團(tuán)的結(jié)構(gòu)如式（Ⅰ）所示，

（Ⅰ）

部分藥物分子位于表面接枝了閥門分子的介孔硅納米顆粒的孔道中，部分藥物分子與閥門分子通過疏水作用和靜電作用結(jié)合形成封堵閥門，封堵閥門封堵住表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒的孔道結(jié)構(gòu)的孔口；該載藥顆粒中的二硫鍵能被谷胱甘肽切斷，二硫鍵被切斷后，封堵閥門脫落，實現(xiàn)孔道結(jié)構(gòu)中負(fù)載的藥物分子的釋放，從孔道結(jié)構(gòu)中釋放的藥物分子與封堵閥門脫落形成的2-硝基-5-巰基硫苯甲酸起到協(xié)同抗腫瘤作用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述基于介孔硅小分子閥門的協(xié)同給藥的載藥顆粒，其特征在于，表面接枝閥門分子的介孔硅納米顆粒的粒徑為105~120 nm。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述基于介孔硅小分子閥門的協(xié)同給藥的載藥顆粒，其特征在于，表面接枝封堵閥門的介孔硅納米顆粒中，結(jié)構(gòu)如式（Ⅰ）所示的連接了閥門分子的含二硫鍵的基團(tuán)的含量為13 wt.%~15 wt.%。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述基于介孔硅小分子閥門的協(xié)同給藥的載藥顆粒，其特征在于，該載藥顆粒的載藥量至少為9%。

5.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述基于介孔硅小分子閥門的協(xié)同給藥的載藥顆粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）制備巰基修飾的介孔硅納米顆粒

將介孔硅納米顆粒分散于無水乙醇中形成分散液A，在氮氣保護(hù)下向分散液A中滴加3-巰丙基三甲氧基硅烷，加熱回流10~14 h，分離出反應(yīng)產(chǎn)物并用水和乙醇洗滌，然后加入酸性乙醇溶液中，加熱回流1~2 h，將反應(yīng)產(chǎn)物用乙醇洗滌后加入硝酸銨的乙醇溶液中，加熱回流除去十六烷基三甲基溴化銨，用水和乙醇洗滌后得到巰基修飾的介孔硅納米顆粒；

3-巰丙基三甲氧基硅烷的滴加總量與介孔硅納米顆粒的質(zhì)量比為（0.6~1.9）: 1，硝酸銨的乙醇溶液濃度為20~40 g/L；

（2）制備表面接枝2-硝基苯甲酸的介孔硅納米顆粒

將5, 5 -二硫代雙（2-硝基苯甲酸）溶于無水乙醇，將巰基修飾的介孔硅納米顆粒分散于乙醇中形成分散液B，將5, 5 -二硫代雙（2-硝基苯甲酸）溶液與分散液B混合并攪拌反應(yīng)10~14 h，將反應(yīng)產(chǎn)物用水和乙醇洗滌，即得表面接枝2-硝基苯甲酸的介孔硅納米顆粒；

5, 5 -二硫代雙（2-硝基苯甲酸）與巰基修飾的介孔硅納米顆粒的質(zhì)量比為（0.8~1.2）:1；

（3）負(fù)載藥物

將表面接枝2-硝基苯甲酸的介孔硅納米顆粒加入藥物溶液中，在避光條件下于50~60℃反應(yīng)2~4 h，再于常溫攪拌20~25 h，固液分離，洗滌除去未進(jìn)入孔道中以及與2-硝基苯甲酸結(jié)合不穩(wěn)定的藥物分子，即得載藥顆粒。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述基于介孔硅小分子閥門的協(xié)同給藥的載藥顆粒的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，酸性乙醇溶液為濃鹽酸-乙醇混合液，濃鹽酸-乙醇混合液中濃鹽酸與無水乙醇的體積比為（1~2）:（8~9），分散液A中介孔硅納米顆粒的濃度為3~6 mg/mL。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述基于介孔硅小分子閥門的協(xié)同給藥的載藥顆粒的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，5, 5 -二硫代雙（2-硝基苯甲酸）溶液的濃度為30~50 mg/mL，分散液B中巰基修飾的介孔硅納米顆粒的濃度為10~15 mg/mL。

8.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一權(quán)利要求所述基于介孔硅小分子閥門的協(xié)同給藥的載藥顆粒的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，藥物溶液中藥物的濃度為2~10 mg/mL。