[發明專利]一種鞘氨醇激酶激動劑的合成方法

在審

• 申請號: 202111307864.4
• 申請日: 2021-11-05
• 公開（公告）號: CN113861060A
• 公開（公告）日: 2021-12-31
• 發明（設計）人: 馬新波;林周
• 申請（專利權）人: 江蘇弘和藥物研發有限公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C235/74
• 代理公司: 無錫華源專利商標事務所(普通合伙) 32228
• 代理人: 馮智文

本發明公開了一種鞘氨醇激酶激動劑K6PC?5的合成方法，屬于有機合成技術領域，所述合成方法的具體步驟為：(1)以辛酰氯(化合物II)為原料，在三乙胺作用下，在二氯甲烷中反應得到中間體III；(2)中間體III與絲氨醇反應得到化合物I，即所述激動劑K6PC?5。本發明合成方法一種操作簡單，經濟高效的可用來大規模生產的合成方法，一鍋法的使用避免了中間體III形成后過度的暴露在空氣中，降低了其變質的可能性，使得整個操作安全可靠，快速高效。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其是涉及鞘氨醇激酶激動劑K6PC-5的一鍋法合成方法。

背景技術

鞘氨醇激酶(sphingosine kinases，SphKs)是維持細胞內鞘脂平衡的關鍵限速酶和細胞內信號轉導酶，具有維持鞘氨醇-1-磷酸，神經酰胺和鞘氨醇的平衡，參與調節細胞增殖與凋亡、血管收縮與重塑、炎癥與代謝等多種生理功能。K6PC-5是一種新型的對鞘氨醇激酶1有激動作用的非天然神經酰胺，可以有效增強鞘氨醇-1-磷酸的產生，控制角質形成細胞的增殖和分化、成纖維細胞的增殖和膠原合成，從而治療皮膚創傷，改善皺紋和抑制皮膚老化。此外，也有報告K6PC-5作為鞘氨醇激酶激動劑，對于抗糖皮質激素相關的骨損傷，抑制內皮細胞中的Ebola病毒感染，以及抗腫瘤方面也具有一定的作用。

發明內容

本發明的目的針對現有技術中存在的空白，提供了一種鞘氨醇激酶激動劑K6PC-5的一鍋法合成方法。本發明合成方法高效高收率，適合大規模工業化生產。

本發明所采用的技術方案如下：

一種鞘氨醇激酶激動劑K6PC-5的合成方法，按照如下流程進行：

具體步驟為：

(1)以辛酰氯(化合物II)為原料，在三乙胺作用下，在二氯甲烷中反應得到中間體III；

(2)中間體III與絲氨醇反應得到化合物I，即所述激動劑K6PC-5。

步驟(1)中，辛酰氯與三乙胺的摩爾比為1:1-1.2；優選地，辛酰氯與三乙胺的摩爾比為1:1.1。

步驟(1)中，二氯甲烷的體積用量為辛酰氯的4-6倍；優選地，二氯甲烷的體積用量為辛酰氯的5倍。

步驟(1)中，反應條件為：室溫下反3-4h；優選地，25℃下反應4h。

步驟(2)中，絲氨醇與辛酰氯的摩爾比為0.55-0.65:1；優選地，絲氨醇與辛酰氯的摩爾比為0.6:1。

步驟(2)中，反應條件為：室溫下反應8-12h；優選25℃下反應10h。

本發明有益的技術效果在于：

本發明所述方法為K6PC-5提供了一種操作簡單，經濟高效的可用來大規模生產的合成方法，中間體III常規條件下穩定性較差，容易與水，親核試劑發生反應而變質，影響產品的純度和收率，一鍋法的使用避免了中間體III形成后過度的暴露在空氣中，降低了其變質的可能性，使得整個操作安全可靠，快速高效。該方法已經被運用于放大生產。

附圖說明

圖1為本發明實施例1制得激動劑K6PC-5的核磁共振氫譜圖。

具體實施方式

下面結合附圖和實施例，對本發明進行具體描述。

實施例1：

一種鞘氨醇激酶激動劑K6PC-5的合成方法，其具體步驟如下：

(1)反應釜中加入350L二氯甲烷，48kg三乙胺(475mol)，氮氣保護下滴加70kg辛酰氯(432mol)，滴完保持25℃下攪拌4小時，得到含中間體III的反應液。