[發明專利]一種瑞盧戈利及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202111302140.0
• 申請日: 2021-11-04
• 公開（公告）號: CN116063318A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 朱占群;吳火華;宋彥彬;邢賀;胡猛
• 申請（專利權）人: 安禮特（上海）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D333/38
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 賈軍華;徐迅

本發明提供了瑞盧戈利及其中間體的制備方法，具體地，通過新的瑞盧戈利中間體可簡便、經濟、安全、大規模的合成瑞盧戈利。

技術領域

本發明涉及到藥物合成領域，具體地，涉及一種瑞盧戈利及其中間體的制備方法。

背景技術

瑞盧戈利(Relugolix)是一款口服的GnRH受體拮抗劑，可以結合并阻斷垂體前葉中的GnRH受體，減少促黃體生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的釋放，從而降低女性卵巢生成的雌激素水平和男性睪丸激素的產生。瑞盧戈利子宮肌瘤適應癥已在日本獲批，前列腺癌適應癥已在美國獲批，除此之外子宮內膜異位癥也在III期中。適應癥人群較為廣泛。與同類藥物相比，瑞盧戈利采用了反向添加療法(add-back?therapy)，與同類藥物單藥療法相比相對減少了雌激素水平過低相關的副作用的出現；前列腺癌適應癥中療效則略優于占據GnRH靶點藥物市場一半左右的戈舍瑞林。

專利WO2004067535中公開了如下的瑞盧戈利合成路線：

專利WO2014051164中公開另一條瑞盧戈利合成路線：

以上兩條合成路線中，硝基還原的步驟均為使用鈀炭還原并且在氫化釜加壓下進行，從而其大規模工業化使用受到限制。

因此，本領域需要開發一種更為簡便、經濟、安全、易實現規模放大的合成瑞盧戈利的新方法。

發明內容

本發明目的是提供一種更為簡便、經濟、安全、易實現規模放大的合成瑞盧戈利的新方法。

本發明的第一方面，提供一種瑞盧戈利的制備方法，包括以下步驟：

(s2)在溶劑2中，縛酸劑1存在下，式II化合物與式III化合物反應，得到式IV化合物

(s3)在溶劑3中，堿1存在下，式IV化合物發生水解反應，得到式V化合物

(s4)在溶劑4中，縛酸劑2存在下，式V化合物和式VI化合物發生反應，得到式VII化合物

(s5)在溶劑5中，堿2存在下，式VII化合物發生反應，得到式VIII化合物

(s6)在溶劑6中，式VIII化合物與鹵化試劑發生反應，得到式IX化合物

(s7)在溶劑7中，縛酸劑3存在下，式IX化合物與二甲胺或其鹽反應，得到瑞盧戈利

其中，X為鹵素；

R₁和R₂各自獨立地為C1-C10烷基。

在另一優選例中，X為Cl或Br，優選地為Br。

在另一優選例中，步驟(s7)中，所述的鹽為鹽酸鹽。

在另一優選例中，還包括步驟：

(s1)在溶劑1中，催化劑存在下，式I化合物與水合肼發生反應，得到式II化合物

其中，R₁和R₂的定義如上所述。

在另一優選例中，R₁和R₂各自獨立地為C1-C3烷基；

和/或，所述步驟(s1)中，催化劑為六水三氯化鐵；