[發明專利]一種瑞盧戈利及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202111302140.0
• 申請日: 2021-11-04
• 公開（公告）號: CN116063318A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 朱占群;吳火華;宋彥彬;邢賀;胡猛
• 申請（專利權）人: 安禮特（上海）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D333/38
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 賈軍華;徐迅

1.一種瑞盧戈利的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(s2)在溶劑2中，縛酸劑1存在下，式II化合物與式III化合物反應，得到式IV化合物

(s3)在溶劑3中，堿1存在下，式IV化合物發生水解反應，得到式V化合物

(s4)在溶劑4中，縛酸劑2存在下，式V化合物和式VI化合物發生反應，得到式VII化合物

(s5)在溶劑5中，堿2存在下，式VII化合物發生反應，得到式VIII化合物

(s6)在溶劑6中，式VIII化合物與鹵化試劑發生反應，得到式IX化合物

(s7)在溶劑7中，縛酸劑3存在下，式IX化合物與二甲胺或其鹽反應，得到瑞盧戈利

其中，X為鹵素；

R₁和R₂各自獨立地為C1-C10烷基。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括步驟：

(s1)在溶劑1中，催化劑存在下，式I化合物與水合肼發生反應，得到式II化合物

其中，R₁和R₂的定義如權利要求1所述。

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，

R₁和R₂各自獨立地為C1-C3烷基；

和/或，所述步驟(s1)中，催化劑為六水三氯化鐵；

和/或，所述步驟(s1)中，溶劑1選自下組：甲醇、乙醇、丙酮、1-丁醇，或其組合；

和/或，所述步驟(s2)中，所述反應在縛酸劑1存在下進行，優選地，縛酸劑1為三乙胺；

和/或，所述步驟(s2)中，溶劑2選自下組：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈，或其組合；

和/或，所述步驟(s3)中，堿選自下組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，或其水合物；

和/或，所述步驟(s3)中，溶劑3選自下組：甲醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、1-丁醇，或其組合；

和/或，所述步驟(s4)中，優選地，縛酸劑2為N,N’-二異丙基乙基胺；

和/或，所述步驟(s4)中，溶劑4選自下組：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其組合；

和/或，所述步驟(s4)中，化合物5和化合物6反應一段時間后，向反應液中加入50％丙基磷酸酐(T3P)N,N’-二甲基甲酰胺溶液；

和/或，所述步驟(s5)中，溶劑5選自下組：甲醇、乙醇、丙酮、1-丁醇，或其組合；

和/或，所述步驟(s5)中，所述堿2選自下組：甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優選地為甲醇鈉；

和/或，所述步驟(s6)中，所述溶劑6選自下組：乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯，或其組合；

和/或，所述步驟(s6)中，所述鹵化試劑選自下組：N-溴代琥珀酰亞胺、Br₂；

和/或，所述步驟(s6)中，在反應過程中還加入偶氮二異丁腈；

和/或，所述步驟(s7)中，溶劑7選自下組：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其組合；

和/或，所述步驟(s7)中，所述反應縛酸劑3為三乙胺。

4.一種如式II所示的化合物：

其中，R₁和R₂各自獨立地為C1-C10烷基。

5.一種如式IV所示的化合物：

其中，R₁和R₂各自獨立地為C1-C10烷基。

6.一種如式V所示的化合物：

其中，R₂為C1-C10烷基。

7.一種如式VII所示的化合物：

其中，R₂為C1-C10烷基。

8.一種如式VIII所示的化合物：