[發明專利]一種細胞培養狀態在線估計及優化補料調控方法

在審

• 申請號: 202111301428.6
• 申請日: 2021-11-04
• 公開（公告）號: CN114036810A
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 劉飛;吳杰;欒小麗;趙順毅;陳珺
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: G06F30/25
• 分類號: G06F30/25;G06F30/27;G06N3/12;G16B5/00;G01N21/65;G01N21/359;G01N21/25;G06F111/04;G06F111/06
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 朱振德

本發明公開了一種細胞培養狀態在線估計及優化補料調控方法，包括以下步驟：建立細胞培養狀態模型；確定細胞培養過程需要滿足的約束條件；選定經濟效益優化目標；進行細胞狀態估計，獲得當前時刻的細胞狀態估計值；求解細胞培養狀態模型，獲得未來時刻細胞狀態向量；采用非線性規劃方法，得到滿足約束條件的最優補料速率軌跡；將補料速率軌跡中當前時刻的補料速率實施于細胞培養生產過程，重復優化求解補料速率軌跡，直至生產過程結束。本發明集細胞生長狀態估計、生產效益優化、過程在線控制及結果實時反饋于一體，可及時感知菌體細胞生長狀況，針對不同階段進行滾動優化補料，提供最優的培養環境，實現經濟效益最大化。

技術領域

本發明涉及生物制造控制技術領域，具體涉及一種細胞培養狀態在線估計及優化補料調控方法。

背景技術

在生物制造過程中，產物的形成與菌體細胞的生長和代謝密切相關，而營養底物的供給直接影響細胞生長和代謝，底物的流加補料可以避免底物抑制、細胞饑餓及代謝阻遏，根據菌體細胞生長及產物合成的不同情況對底物的補料速率進行優化，為微生物提供最優的生長環境，是提高生物制造過程效益的有效調控手段。

細胞培養過程補料方式最初依賴人工經驗，逐步研究根據細胞培養的數學模型及生產目標，事先求解出最優的補料軌跡，然后實際生產過程中以該補料軌跡為工藝調控曲線。然而實際細胞生長涉及復雜的物理化學及生物反應，其代謝流及動力學演化復雜，數學模型難以準確描述細胞實際生長過程，由此基于數學模型獲得的最優工藝曲線未必能達到最優效果，甚至嚴重影響細胞代謝和產物合成。事實上，基于數學模型的細胞培養及產物生產過程的優化控制方法本質上為開環控制，未能將優化效果進行反饋并調整未來的補料策略。

發明內容

本發明的目的是提供一種細胞培養狀態在線估計及優化補料調控方法，集細胞生長狀態估計、生產效益優化、過程在線控制及結果實時反饋于一體，可及時感知菌體細胞生長狀況，針對不同階段進行滾動優化補料，提供最優的培養環境，實現經濟效益最大化。

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種細胞培養狀態在線估計及優化補料調控方法，包括以下步驟：

S1：建立細胞培養狀態模型；

S2：確定細胞培養過程中需要滿足的約束條件；

S3：選定經濟效益優化目標；

S4：進行細胞狀態估計，獲得當前時刻的細胞狀態估計值；

S5：根據當前時刻的細胞狀態估計值和擬定的補料速率軌跡，基于細胞培養狀態模型，求解得到未來時刻細胞狀態向量；

S6：根據得到未來時刻細胞狀態向量和經濟效益優化目標，采用非線性規劃方法，求解最優化經濟效益下，滿足約束條件的最優補料速率軌跡；

S7：將最優補料速率軌跡中當前時刻的補料速率實施于細胞培養生產過程，重復步驟S4-S7，直至生產過程結束。

作為本發明的進一步改進，建立細胞培養狀態模型，具體包括以下步驟：

采用歐拉法將細胞培養生產周期劃分為T_f個采樣間隔，根據細胞菌體培養及產物生成動力學，建立關于采樣時刻k＝1，…，T_f的細胞培養狀態模型：

x(k+1)＝f[x(k)，u(k)]+w(k+1) (1)

其中，x(k)、u(k)分別為k時刻細胞狀態和補料速率，f[x(k)，u(k)]為關于x(k)、u(k)的線性或非線性函數，考慮培養過程干擾噪聲為w(k+1)。

作為本發明的進一步改進，所述步驟S2具體包括以下步驟：

將細胞培養過程中對底物濃度、培養液體積、以及補料速率的物理限制，表述為以下約束條件：