[發(fā)明專利]一種細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)在線估計(jì)及優(yōu)化補(bǔ)料調(diào)控方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111301428.6
• 申請日: 2021-11-04
• 公開（公告）號: CN114036810A
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉飛;吳杰;欒小麗;趙順毅;陳珺
• 申請（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號: G06F30/25
• 分類號: G06F30/25;G06F30/27;G06N3/12;G16B5/00;G01N21/65;G01N21/359;G01N21/25;G06F111/04;G06F111/06
• 代理公司: 蘇州市中南偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32257
• 代理人: 朱振德

1.一種細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)在線估計(jì)及優(yōu)化補(bǔ)料調(diào)控方法，其特征在于：括以下步驟：

S1：建立細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)模型；

S2：確定細(xì)胞培養(yǎng)過程中需要滿足的約束條件；

S3：選定經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)化目標(biāo)；

S4：進(jìn)行細(xì)胞狀態(tài)估計(jì)，獲得當(dāng)前時(shí)刻的細(xì)胞狀態(tài)估計(jì)值；

S5：根據(jù)當(dāng)前時(shí)刻的細(xì)胞狀態(tài)估計(jì)值和擬定的補(bǔ)料速率軌跡，基于細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)模型，求解得到未來時(shí)刻細(xì)胞狀態(tài)向量；

S6：根據(jù)得到未來時(shí)刻細(xì)胞狀態(tài)向量和經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)化目標(biāo)，采用非線性規(guī)劃方法，求解最優(yōu)化經(jīng)濟(jì)效益下，滿足約束條件的最優(yōu)補(bǔ)料速率軌跡；

S7：將最優(yōu)補(bǔ)料速率軌跡中當(dāng)前時(shí)刻的補(bǔ)料速率實(shí)施于細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)過程，重復(fù)步驟S4-S7，直至生產(chǎn)過程結(jié)束。

2.如權(quán)利要求1所述的一種細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)在線估計(jì)及優(yōu)化補(bǔ)料調(diào)控方法，其特征在于：建立細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)模型，具體包括以下步驟：

采用歐拉法將細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)周期劃分為T_f個(gè)采樣間隔，根據(jù)細(xì)胞菌體培養(yǎng)及產(chǎn)物生成動(dòng)力學(xué)，建立關(guān)于采樣時(shí)刻k＝1，…，T_f的細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)模型：

x(k+1)＝f[x(k)，u(k)]+w(k+1) (1)

其中，x(k)、u(k)分別為k時(shí)刻細(xì)胞狀態(tài)和補(bǔ)料速率，f[x(k)，u(k)]為關(guān)于x(k)、u(k)的線性或非線性函數(shù)，考慮培養(yǎng)過程干擾噪聲為w(k+1)。

3.如權(quán)利要求1所述的一種細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)在線估計(jì)及優(yōu)化補(bǔ)料調(diào)控方法，其特征在于：所述步驟S2具體包括以下步驟：

將細(xì)胞培養(yǎng)過程中對底物濃度、培養(yǎng)液體積、以及補(bǔ)料速率的物理限制，表述為以下約束條件：

m[x(T_f)，u(T_f)]≤0 (2)

n[x(k)，u(k)]≤0 (3)

u_min≤u(k)≤u_max (4)

其中，x(T_f)、u(T_f)分別為最終時(shí)刻細(xì)胞狀態(tài)和補(bǔ)料速率，m[x(T_f)，u(T_f)]為關(guān)于x(T_f)、u(T_f)對應(yīng)培養(yǎng)液體積的線性或非線性函數(shù)，n[x(k)，u(k)]為關(guān)于細(xì)胞狀態(tài)x(k)和補(bǔ)料速率u(k)對應(yīng)底物濃度的線性或非線性函數(shù)，u_max和u_min分別表示k時(shí)刻細(xì)胞補(bǔ)料速率u(k)的上限和下限。

4.如權(quán)利要求1所述的一種細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)在線估計(jì)及優(yōu)化補(bǔ)料調(diào)控方法，其特征在于：經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)化目標(biāo)包括：

當(dāng)?shù)孜锍杀据^低，經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)化目標(biāo)選產(chǎn)物量最大，優(yōu)化目標(biāo)J定義為終點(diǎn)產(chǎn)量P(T_f)最大化，而終點(diǎn)產(chǎn)量為終端時(shí)刻產(chǎn)物濃度和發(fā)酵液體積的乘積，并與生產(chǎn)過程中的細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)x(k)及補(bǔ)料速率u(k)有關(guān)，即效益優(yōu)化目標(biāo)表示如下：

J₁＝P(T_f)＝L[x(k)，u(k)] (5)

其中，L[x(k)，u(k)]是描述終點(diǎn)產(chǎn)量與細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)及補(bǔ)料速率間函數(shù)關(guān)系；

當(dāng)追求高產(chǎn)量的同時(shí)兼顧底物成本，則引入成本因子，經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)化目標(biāo)選擇一個(gè)批次生產(chǎn)的凈利潤與生產(chǎn)時(shí)間的比值，即過程效益，具體效益優(yōu)化目標(biāo)表示如下：

其中，r為單位產(chǎn)物的銷售價(jià)格，c為單位補(bǔ)料的成本價(jià)格，為從當(dāng)前時(shí)刻至生產(chǎn)結(jié)束時(shí)的補(bǔ)料投入總量，T_p為同一個(gè)生物反應(yīng)罐相鄰兩個(gè)生產(chǎn)批次之間的時(shí)間間隔；

當(dāng)對于底物成本較高的生產(chǎn)過程，追求底物到產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率，經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)化目標(biāo)選擇一個(gè)批次的產(chǎn)物量與補(bǔ)料總量的比值，即產(chǎn)物得率，具體效益優(yōu)化目標(biāo)表示如下：

5.如權(quán)利要求1所述的一種細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)在線估計(jì)及優(yōu)化補(bǔ)料調(diào)控方法，其特征在于：采用間接測量方法進(jìn)行細(xì)胞狀態(tài)估計(jì)，或直接測量方法獲得當(dāng)前時(shí)刻的細(xì)胞狀態(tài)估計(jì)值。