[發明專利]一種特班布林中間體的合成方法

在審

• 申請號: 202111289342.6
• 申請日: 2021-11-02
• 公開（公告）號: CN113861230A
• 公開（公告）日: 2021-12-31
• 發明（設計）人: 任宇鵬;劉加艷;何亞楠;宋佳
• 申請（專利權）人: 河南應用技術職業學院
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 鄭州華隆知識產權代理事務所(普通合伙) 41144
• 代理人: 經智勇

本發明屬于醫藥化合物的合成技術領域，具體公開了一種特班布林中間體的合成方法。本發明方法采用4?[2?(4?溴苯氧基)乙基]嗎啉為原料，先與正丁基鎂鋰試劑反應，再與異丙醇頻哪醇硼酸酯反應，一鍋法合成了特班布林中間體。本發明方法不僅反應條件溫和，操作簡單，并且反應產物單一，通過簡單的后處理，然后重結晶的方法，就能高收率地得到目標產物，有望開發為工業化生產方法。

技術領域

本發明涉及醫藥化合物的合成技術領域，具體涉及一種特班布林(tirbanibulin)中間體的合成方法。

背景技術

2020年12月，美國FDA批準了新藥Klisyri(tirbanibulin，特班布林)的上市。該藥主要用于治療面部或頭皮的光化性角化病(actinic keratosis，AK)。

光化性角化病是一種由于皮膚暴露在紫外線下導致的皮癌前病變。如果不及時治療，大約十分之一的AK病變將發展為皮膚癌。近50％的鱗狀細胞癌病例是由未經治療或處理不當的光化性角化病引起的。據報道，AK在普通人群中有很高的發病率(約25.3％)，在30-40歲的個體中為6.5％，在90-100歲的個體中高達69.4％。

Klisyri(tirbanibulin)是一種微管抑制劑，通過抑制微管的聚合，可促進增生細胞發生細胞凋亡，適用于面部或頭皮光化性角化病的局部治療。2018年全球光化性角化病治療市場價值11.17億美元，預計到2026年將達到15.58億美元。由于有臭氧消耗和過度陽光照射等環境因素，AK將是一個逐漸增長的巨大市場，預計未來市場上將會需要大量的特班布林(tirbanibulin)原料藥。

其中，如下結構式I所示的化合物是目前特班布林(tirbanibulin)原料藥合成中的一個關鍵中間體，對該化合物的需求也在逐步增加，未來需求可能更大。

目前此中間體的合成方法主要為以下幾種：

(1)以4-羥基苯硼酸頻哪醇酯、4-(2-氯乙基)嗎啉為原料，通過親核取代反應合成，路線如下：

(2)以4-羥基苯硼酸頻哪醇酯、2-嗎啉基乙醇為原料，通過Mitsunobu reaction反應合成，路線如下：

(3)以4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]嗎啉、聯硼烷頻哪醇酯為原料，通過貴金屬鈀催化的Miyaura borylation reaction反應合成，路線如下：

以上報道的合成方法，其中(1)和(2)兩種方法的原料比較昂貴，均是通過貴金屬鈀催化的Miyaura borylation reaction制備的，另外，在(2)中使用的Mitsunobureaction反應中使用大量的三苯基膦及偶氮類化合物，操作復雜，副產物難以去除，生產成本及環境成本太高。方法(3)中雖然原料1便宜，但由于使用貴金屬鈀催化的Miyauraborylation reaction來制備，催化劑及配體的價格昂貴，且需要柱層析純化，也不是一個經濟高效的合成方法。

因此，開發新的合成特班布林中間體的方法，以替代以上現有的合成工藝，對實現特班布林的工業化生產具有重要意義。

發明內容

本發明主要解決的技術問題是提供一種特班布林中間體的合成方法，該方法反應條件溫和，操作簡單，反應產物單一，后處理簡單，且收率高。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：一種特班布林中間體的合成方法，合成方法的反應方程式為：

合成方法包括以下步驟：