[發明專利]制備羅哌卡因粉末制劑的方法以及由此獲得的羅哌卡因粉末制劑

在審

• 申請號: 202111288915.3
• 申請日: 2021-11-02
• 公開（公告）號: CN114522145A
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 沈毅;孫思平;葛強;蔣定強;劉丁才
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚萃澤醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/445;A61P29/00;A61P23/02
• 代理公司: 北京市漢坤律師事務所 11602
• 代理人: 張琳琳;張濤

本公開涉及一種制備羅哌卡因粉末制劑的方法，所述方法包括以下步驟：(1)使鹽酸羅哌卡因和任選的藥學上可接受的輔料1溶解在水中；(2)在分散條件1下進行酸堿反應，直至pH＞7.5；(3)加入藥學上可接受的輔料2；(4)在分散條件2下處理步驟(3)的產物；(5)進行冷凍干燥處理。本公開還涉及通過根據本公開的方法而獲得的羅哌卡因粉末制劑。

技術領域

本公開涉及一種制備羅哌卡因粉末制劑的方法以及由此獲得的羅哌卡因粉末制劑。

背景技術

術后疼痛是手術后即刻發生的急性疼痛(通常持續不超過7天)，其性質為急性傷害性疼痛，也是臨床最常見和最需緊急處理的急性疼痛。若在初始狀態下未被充分控制，容易演變成為術后慢性痛。臨床上常用阿片類藥物治療術后疼痛，但其具有呼吸抑制和成癮性等不良反應。局麻藥也是臨床上最重要的鎮痛藥物，包括普魯卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、羅哌卡因，但現有的局麻藥物有效作用時間相對較短(通常持續不到7小時)。于是臨床上運用切口持續鎮痛裝置在傷口滴注酰胺類局麻藥物，以維持一定的治療濃度。但是此裝置仍然具有一定的缺點，如：貯藥袋必須隨身攜帶，這給患者帶來了不便；滲透導管置于體內增加了局部刺激性，存在一定并發癥；治療完畢滲透導管取出不易等。因此開發長效局麻藥成為如今研究的熱點。

羅哌卡因作為市場上最安全的外周神經阻滯麻醉藥之一，廣泛地應用于急性疼痛管理。其作用機制為通過抑制神經細胞鈉離子通道，阻斷神經興奮與傳導而起到麻醉作用。由于羅哌卡因在水中溶解度較小，因此目前市場上廣泛應用的是鹽酸羅哌卡因注射液，該注射液包括20mg/10ml、50mg/10ml、75mg/10ml、100mg/10ml等規格，各種規格均為澄清透明無沉淀的液體，其單次鞘內注射后鎮痛效果持續3-6小時；然而，術后疼痛的管理需要數天。臨床上可應用非連續多次注射局部麻醉藥、硬膜外腔或外周神經插入導管連續輸注藥物等方法實現持續數天的術后鎮痛。持續局部麻醉藥輸注可有效控制疼痛，但需要相對昂貴的設備和連續監測，且長期留置導管易引起導管移位和并發癥(如局部組織壞死、蜂窩組織炎和手術傷口感染等)。此外，頻繁給藥也會增加血藥濃度波動、降低患者依從性，給患者造成疼痛和不方便、導致嚴重的副作用。

國內已有2類新藥鹽酸羅哌卡因脂質體混懸注射液(“LY09606”)臨床試驗申請，獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心正式受理。脂質體作為藥物載體，生物相容性好，能可控地緩釋藥物，提高療效，降低副反應。然而，脂質體的輔料磷脂的價格以及昂貴的生產設備使脂質體的生產成本居高不下。此外，脂質體制劑的質量控制比較困難，生產工藝也較為復雜，這些都限制了脂質體的產業化。

國內外當前針對局麻藥緩釋制劑的研究方向包括緩釋局麻藥手術縫合線、緩釋局麻藥原位凝膠、緩釋局麻藥脂肪乳劑、緩釋局麻藥脂質體、緩釋局麻藥微球(藥物包埋于聚合物基質中形成的球狀實體)，尚未有將局麻藥制成粉末制劑或水性混懸注射液的報道。

發明內容

根據本公開的一種實施方式，可以提供一種制備羅哌卡因粉末制劑的方法，所述方法包括以下步驟：

(1)使鹽酸羅哌卡因和任選的藥學上可接受的輔料1溶解在水中；

(2)在分散條件1下進行酸堿反應，直至pH＞7.5；

(3)加入藥學上可接受的輔料2；

(4)在分散條件2下處理步驟(3)的產物；

(5)進行冷凍干燥處理。

根據本公開的一種實施方式，可以提供通過根據本公開的方法而獲得的羅哌卡因粉末制劑。

附圖說明

以下提供附圖的簡要說明，其用于說明本文所公開的示例性實施方式，而不是為了限制這些實施方式。

圖1示出了羅哌卡因粉末制劑I樣品復溶后的微觀結構。

圖2示出了羅哌卡因粉末制劑VI樣品復溶后的微觀結構。