[發(fā)明專利]優(yōu)克那非氧化物及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111283581.0
• 申請日: 2021-11-01
• 公開（公告）號: CN114437080A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉旭;梁慧興;曹兵;戴華山;尹利獻;翟佳平
• 申請（專利權(quán)）人: 揚子江藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P15/10;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/34;G01N30/36;G01N30/74
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 張炳楠;呂少楠

1.如下式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

2.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料；

優(yōu)選地，所述藥物組合物具有避光和/或密封的包裝。

3.權(quán)利要求1所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括將優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽氧化，得到所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽；

優(yōu)選地，所述氧化在氧化劑存在下進行；例如，所述氧化劑為過氧化氫、C_1-10的過氧脂肪酸、過氧苯甲酸、鹵代過氧苯甲酸、過硫酸銨、過氧化氫異丙苯和過氧化氫二異丙苯中的至少一種；

優(yōu)選地，所述氧化劑與優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽的質(zhì)量比為0.3:1～1:1；

優(yōu)選地，氧化反應(yīng)的溫度為20～100℃；

優(yōu)選地，所述氧化在溶劑中進行；例如，所述溶劑選自所述氧化反應(yīng)的溫度下為液體的有機酸，優(yōu)選為C_1-10的有機酸。

優(yōu)選地，在加入所述氧化劑前對含有優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽的溶液進行降溫處理；

優(yōu)選地，所述制備方法還包括后處理步驟；例如，所述后處理步驟包括向氧化體系中加入還原劑，淬滅反應(yīng)；

優(yōu)選地，所述制備方法還包括純化步驟；

優(yōu)選地，所述純化步驟包括上述后處理完成后，對反應(yīng)產(chǎn)物進行萃取、洗滌、干燥和重結(jié)晶的步驟。

4.權(quán)利要求1所述的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為標準品或?qū)φ掌返挠猛?，?yōu)選作為藥品標準品或?qū)φ掌返挠猛荆?/p>

優(yōu)選地，所述式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽的質(zhì)量研究標準品或?qū)φ掌返挠猛尽?/p>

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物中，以式I所示的化合物計，式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的重量百分比含量≤0.5％；

優(yōu)選地，所述藥物組合物中，以式I所示的化合物計，式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的重量百分比含量≥0；

優(yōu)選地，所述藥物組合物中，以式I所示的化合物計，式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的重量百分比含量≤0.2％，更優(yōu)選≤0.15％，更優(yōu)選≤0.1％。

6.優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽在制備藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物具有如權(quán)利要求2或5所述的定義。

7.一種優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽的質(zhì)量控制方法，其特征在于，所述質(zhì)量控制方法包括將式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為標準品或?qū)φ掌?，?yōu)選作為藥品標準品或?qū)φ掌肥褂茫?/p>

或者，所述質(zhì)量控制方法包括檢測式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽；優(yōu)選地，所述檢測是定性檢測或定量檢測；

或者，所述質(zhì)量控制方法包括將優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽在不利于式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽形成的條件下保存或使用。

8.權(quán)利要求2或5所述藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括將優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的輔料混合，其中所述制備方法在不利于式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽形成的條件下進行。

9.一種優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽的保存或使用方法，其特征在于，所述保存或使用方法在不利于式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽形成的條件下進行；

優(yōu)選地，所述“不利于式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽形成的條件”包括但不限于選自避光和密封條件中的至少一種；更優(yōu)選選自避光且密封的條件；

優(yōu)選地，所述優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽的保存或使用方法可以在避光和密封，并且在溫度低于60℃(優(yōu)選低于50℃)和/或相對濕度低于RH75％(優(yōu)選低于65％)的條件下進行。

10.權(quán)利要求1所述式I所示的化合物或藥學上可接受的鹽的檢測方法，其特征在于，所述檢測方法包括采用高效液相色譜法檢測供試品溶液中式I所示的化合物或藥學上可接受的鹽；

優(yōu)選地，高效液相色譜法所用的色譜柱為以十八烷基鍵合硅膠為填充劑的色譜柱；

優(yōu)選地，所述檢測的波長為220～230nm；

優(yōu)選地，色譜柱的柱溫為20～30℃；

優(yōu)選地，流速為0.5～1.5mL/min；

優(yōu)選地，所述高效液相色譜法以枸櫞酸緩沖液-乙腈作為流動相；

優(yōu)選地，所述枸櫞酸緩沖液的pH為5.3～5.5；

優(yōu)選地，所述枸櫞酸緩沖液為枸櫞酸-三乙胺緩沖液；

優(yōu)選地，所述流動相中枸櫞酸緩沖液與乙腈的體積比為(45-55):(55-45)；

優(yōu)選地，所述供試品溶液由所述流動相配制，所述供試品溶液中以鹽酸優(yōu)克那非計的濃度為0.5-1.5mg/mL；

優(yōu)選地，所述檢測方法所用的對照品為式I所示的化合物或藥學上可接受的鹽，所述供試品為含有優(yōu)克那非或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。