[發明專利]一種制備7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法有效
| 申請號： | 202111283521.9 | 申請日： | 2021-11-01 |
| 公開（公告）號： | CN113801053B | 公開（公告）日： | 2023-09-08 |
| 發明（設計）人： | 彭東杰;路化雷;蘇嶺嶺;何玉林;李碩梁;楊紹波;高強;鄭保富 | 申請（專利權）人： | 上海皓鴻生物醫藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D209/34 | 分類號： | C07D209/34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 制備 吲哚 羧酸 方法 | ||
本發明提供一種7?氟?2?氧代吲哚啉?4?羧酸的制備方法，采用如下所示的合成路線：具體包括：步驟1，將化合物(IV)加入溶劑中，加入催化劑和堿，再通入一氧化碳氣體，反應制備得到化合物(V)；步驟2，化合物(V)在堿的條件下水解，得到化合物(I)7?氟?2?氧代吲哚啉?4?羧酸。本發明提供的制備方法以4?溴?7?氟吲哚啉?2,3?二酮作為原料，原料易得，所涉及的反應具有安全性高，收率高，操作簡便，易于工業化生產等特點。
技術領域
本發明涉及有機化學合成領域，具體為一種制備7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法。
背景技術
苯并[b]吡咯環衍生物是天然產物中最常見的雜環基序吲哚家族包括許多顯著的代表物，如必需的α-氨基酸色氨酸，其腐敗產物，植物生長因子3-吲哚乙酸(異源生長素)、神經遞質羥色胺、松果體激素褪黑素、蘿芙木生物堿、利血平和育亨賓、毛茛生物堿、橢圓霉素、馬錢子生物堿、士的寧、麥角胺和長春花生物堿、長春新堿。然而許多天然植物毒副作用非常大，后來通過對這一大類吲哚家族化合物結構優化，能明顯降低其毒性、提高藥效，并成功開發了抗高血壓、抗增殖、抗病毒、抗腫瘤、鎮痛、抗炎、抗菌等多個治療領域的藥物，例如奧希替尼、舒馬曲普坦、醋酸亮丙瑞林和醋酸戈舍瑞林等。
CN113286586A(WO2019243841)公開了化合物A、B和C，可用于治療由α1抗胰蛋白酶介導的疾病，包括α-1-抗胰蛋白酶缺陷。由α-1抗胰蛋白酶介導的疾病包括α-1抗胰蛋白酶缺陷、肝功能障礙、纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌，肺部疾病、功能障礙和炎癥包括哮喘、COPD、肺氣腫和肺癌，皮膚炎性病癥包括皮炎和瘙癢。
其中R1選自H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、Cl、Br和I；R1優選H和F。R2選自CH3、Cl、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、SH、CN、F、Br和I；且R3選自F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、Br、I和SH。
可以看出7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸是合成以上化合物A、B和C的關鍵中間體。文獻European?Journal?of?Organic?Chemistry?2006，13，2956-2969中報道的合成路線如下：
該路線以4-溴-1-氟-2-硝基苯為原料，成環得到吲哚類化合物后，再經氧化等過程得到相應的氧代吲哚啉化合物，以上路線中使用了正丁基鋰并且在-75℃作反應，該反應收率約60％～70％；若使用乙烯基溴化鎂等格式試劑，收率僅30～40％。該條路線條件比較苛刻，使用危險試劑的正丁基鋰和乙烯基溴化鎂，且要求-75℃低溫溫度，難以實現大規模工業化生產，大量的生產廢水和廢鹽不滿足綠色生產的要求。
WO2011119777A2報道制備2-氧吲哚-5-羧酸的方法，是以1H-吲哚-5-羧酸為原料，合成路線如下：
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