[發(fā)明專利]一種制備7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111283521.9
• 申請日: 2021-11-01
• 公開（公告）號: CN113801053B
• 公開（公告）日: 2023-09-08
• 發(fā)明（設計）人: 彭東杰;路化雷;蘇嶺嶺;何玉林;李碩梁;楊紹波;高強;鄭保富
• 申請（專利權(quán)）人: 上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種7?氟?2?氧代吲哚啉?4?羧酸的制備方法，采用如下所示的合成路線：具體包括：步驟1，將化合物(IV)加入溶劑中，加入催化劑和堿，再通入一氧化碳氣體，反應制備得到化合物(V)；步驟2，化合物(V)在堿的條件下水解，得到化合物(I)7?氟?2?氧代吲哚啉?4?羧酸。本發(fā)明提供的制備方法以4?溴?7?氟吲哚啉?2,3?二酮作為原料，原料易得，所涉及的反應具有安全性高，收率高，操作簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點。

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及有機化學合成領域，具體為一種制備7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸的方法。

背景技術(shù)

苯并[b]吡咯環(huán)衍生物是天然產(chǎn)物中最常見的雜環(huán)基序吲哚家族包括許多顯著的代表物，如必需的α-氨基酸色氨酸，其腐敗產(chǎn)物，植物生長因子3-吲哚乙酸(異源生長素)、神經(jīng)遞質(zhì)羥色胺、松果體激素褪黑素、蘿芙木生物堿、利血平和育亨賓、毛茛生物堿、橢圓霉素、馬錢子生物堿、士的寧、麥角胺和長春花生物堿、長春新堿。然而許多天然植物毒副作用非常大，后來通過對這一大類吲哚家族化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化，能明顯降低其毒性、提高藥效，并成功開發(fā)了抗高血壓、抗增殖、抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌等多個治療領域的藥物，例如奧希替尼、舒馬曲普坦、醋酸亮丙瑞林和醋酸戈舍瑞林等。

CN113286586A(WO2019243841)公開了化合物A、B和C，可用于治療由α1抗胰蛋白酶介導的疾病，包括α-1-抗胰蛋白酶缺陷。由α-1抗胰蛋白酶介導的疾病包括α-1抗胰蛋白酶缺陷、肝功能障礙、纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌，肺部疾病、功能障礙和炎癥包括哮喘、COPD、肺氣腫和肺癌，皮膚炎性病癥包括皮炎和瘙癢。

其中R₁選自H、F、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、OH、Cl、Br和I；R₁優(yōu)選H和F。R₂選自CH₃、Cl、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、OH、SH、CN、F、Br和I；且R₃選自F、Cl、CN、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、OH、Br、I和SH。

可以看出7-氟-2-氧代吲哚啉-4-羧酸是合成以上化合物A、B和C的關鍵中間體。文獻European?Journal?of?Organic?Chemistry?2006，13，2956-2969中報道的合成路線如下：

該路線以4-溴-1-氟-2-硝基苯為原料，成環(huán)得到吲哚類化合物后，再經(jīng)氧化等過程得到相應的氧代吲哚啉化合物，以上路線中使用了正丁基鋰并且在-75℃作反應，該反應收率約60％～70％；若使用乙烯基溴化鎂等格式試劑，收率僅30～40％。該條路線條件比較苛刻，使用危險試劑的正丁基鋰和乙烯基溴化鎂，且要求-75℃低溫溫度，難以實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，大量的生產(chǎn)廢水和廢鹽不滿足綠色生產(chǎn)的要求。

WO2011119777A2報道制備2-氧吲哚-5-羧酸的方法，是以1H-吲哚-5-羧酸為原料，合成路線如下：