[發明專利]一種抗HER2/抗PD-L1雙功能抗體及其應用

有效

• 申請號: 202111282379.6
• 申請日: 2021-11-01
• 公開（公告）號: CN113943371B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 陳藝麗;王春河;劉國鍵;劉鑫園;譚杰;陳淦均;唐磊;丁華平;吳委濤;洪一峯
• 申請（專利權）人: 達石藥業（廣東）有限公司;上海邁石生物技術有限公司;深圳創石生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46;C12N15/62;C12N15/85;C12N5/10;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 李雪芹;徐琳

本發明涉及一種抗HER2/抗PD?L1雙功能抗體及其應用。所述抗HER2/抗PD?L1雙功能抗體包括：單克隆抗體單元，其針對HER2并且包括2個重鏈和2個輕鏈；單鏈抗體單元，其針對PD?L1并且包括2個單鏈抗體，所述單鏈抗體包括重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區和輕鏈可變區通過連接肽連接，其中，所述2個單鏈抗體的N端或C端分別通過linker與所述單克隆抗體單元的2條重鏈的Fc片段的C端連接。本發明的抗HER2/抗PD?L1雙功能抗體可以與PD?L1結合，同時也能夠與HER2結合，為一種新型的抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明屬于分子免疫學技術領域，具體涉及一種抗HER2/抗PD-L1雙功能抗體及其應用。

背景技術

HER2過表達已在多種實體瘤中檢測到，包括乳腺癌(BC)、大腸癌(CRC)、胃和胃食管交界處(GEJ)癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膽道癌(BTC)和膀胱癌。曲妥珠單抗是一種針對HER2的人源化單克隆抗體(mAb)，是針對HER2+腫瘤的有效療法。通過使用靶向治療劑，HER2+BC患者的治療已得到明顯改善。但是，只有50–80％的HER2+BC患者受益于靶向治療劑，而20–50％的患者從治療開始就無反應或在治療后出現耐藥性。近年來，免疫檢查點抑制劑已成為多種癌癥的主要治療方式。靶向程序性細胞死亡-1(PD-1)或程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)的單克隆抗體是這些藥物的主要類別。幾項研究表明，免疫療法可以提高放療、化學療法和/或其他靶向療法的療效。臨床前和臨床數據支持將派姆單抗、曲妥珠單抗和化學療法聯合用于治療HER2陽性癌癥。在曲妥珠單抗難治性HER2陽性轉移性乳腺癌患者中，該組合可引起長期的臨床反應。此外，曲妥珠單抗可在臨床和臨床前模型中增加PD-1和PD-L1的表達，可提高PD1/PD-L1靶向藥物的療效。

雙特異性抗體(BsAb)能夠同時結合兩個不同的靶標或同一靶標上的兩個不同的表位。當它們與兩種不同的腫瘤表面抗原相互作用時，雙特異性抗體可能會提供更高的結合特異性。假設雙特異性抗體可能有助于避免耐藥性的發展，因為在單個腫瘤細胞上靶向兩種疾病調節劑可能會增加抗癌作用，從而避免耐藥性的發展。Frameworkshuffling是Dall’Acqua等人發明的一種抗體人源化方法。目前，開發存在的雙功能抗體形式已被證明有超過40余種，但是由于生產效率低和藥代動力學性能差等問題，一直以來雙特異性抗體的研發困難重重。目前，國內外尚沒有一種抗HER2/抗PD-L1雙功能抗體。

發明內容

本發明的技術目的是提供一種抗HER2/抗PD-L1雙功能抗體、其制備方法及其應用。

一方面，本發明提供了一種抗HER2/抗PD-L1雙功能抗體，其包括：

單克隆抗體單元，其針對HER2并且包括2個重鏈和2個輕鏈；

單鏈抗體單元，其針對PD-L1并且包括2個單鏈抗體，所述單鏈抗體包括重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區和輕鏈可變區通過連接肽連接；

其中，所述2個單鏈抗體的N端或C端分別通過linker與所述單克隆抗體單元的2條重鏈的Fc片段的C端連接。

在一個實施方式中，所述linker為SEQ?ID?NO.：8(GGGGSGGGGTGGGGS)。

在一個實施方式中，在所述單鏈抗體中的連接肽可為1-5個重復的GGGGS的序列，例如為3個重復的GGGGS的序列，如SEQ?ID?NO.：9(GGGGSGGGGSGGGGS)。