[發明專利]一種莫匹拉韋的制備方法

有效

• 申請號: 202111273792.6
• 申請日: 2021-10-29
• 公開（公告）號: CN113956312B
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發明（設計）人: 劉彬彬;呂志波;樊浩;王麗;曹燕;朱敬軒;楊川
• 申請（專利權）人: 山東誠創藍海醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/067
• 分類號: C07H19/067;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 山東瑞宸知識產權代理有限公司 37268
• 代理人: 于曉麗

本申請公開了一種莫匹拉韋的制備方法，屬于藥品制備技術領域。該制備方法，包括以下步驟：(1)將式(Ⅰ)化合物加入到醇類溶劑中，加水、醋酸鈉和硫酸羥胺，或者，加水、醋酸鈉和鹽酸羥胺，進行反應，經后處理，得到式(Ⅱ)化合物；(2)將步驟(1)得到的式(Ⅱ)化合物加入到二氯甲烷或三氯甲烷中，加鹽酸，進行反應，經后處理和精制，得到莫匹拉韋。該制備方法，操作簡單，安全環保，成本較低，有利于產品的規模化生產；制備的產物具有較高的收率，純度達到99.8％以上；且所得產品適用于原料藥的生產。

技術領域

本申請涉及一種莫匹拉韋的制備方法，屬于藥品制備技術領域。

背景技術

莫匹拉韋(Molnupiravir)，化學名：4-肟-5′-(2-甲基丙酰基)尿苷(EIDD-2801，MK-4482)，是口服生物活性核糖核苷類似物β-d-N4-hydroxycytidine的前藥，具有廣譜的抗病毒活性，由于為口服藥物，使用方便，既可以作為預防用藥，也適用于門診病人和住院病人。莫匹拉韋在多種場合被證明對SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV和COVID-19的病原體有效。其結構式為：

目前制備莫匹拉韋的主要合成路線有兩種，分別是專利公開號WO2019113463、WO2019173602報道的化合物合成路線一，以及專利公開號CN112552288A報道的合成路線二。

路線一的合成路線如下所示：

路線二的合成路線如下所示：

其中，路線一的多步中間體均為油狀物，需要柱層析純化，導致純化困難，而且收率較低，成本較高，不利于工業生產；

路線二相較于路線一的優勢是去除了柱層析純化步驟，但在中間體3的制備過程中使用了羥胺水溶液，羥胺水溶液是一種易爆的危險化合物，在工業生產時存在較大危險；按路線二的工藝生產的產品雜質含量高，單個雜質超0.1％，產品純度較差，收率低，成本高，得不到純度符合原料藥要求的產品；路線二在精制時需要使用有機溶劑，對環境污染較大，綜上，路線二也不利于工業化生產。

因此，如果能夠提供一種安全、環保、收率高、純度高、成本低、適合工業化生產的莫匹拉韋的制備方法，將有利于解決現有技術中存在的問題。

發明內容

為了解決上述問題，本申請提供了一種莫匹拉韋的制備方法，該制備方法操作簡單，制備過程安全環保，成本較低；制備的產物具有較高的收率和純度，有利于工業化生產。

本申請提供的一種莫匹拉韋的制備方法，包括以下步驟：

(1)將式(Ⅰ)化合物加入到醇類溶劑中，加水、醋酸鈉和硫酸羥胺，或者，加水、醋酸鈉和鹽酸羥胺，進行反應，經后處理，得到式(Ⅱ)化合物；

(2)將步驟(1)得到的式(Ⅱ)化合物加入到二氯甲烷或三氯甲烷中，加鹽酸，進行反應，經后處理和精制，得到莫匹拉韋；

其中，

本申請的反應路線如下：

通過實驗發現，本申請步驟(1)中通過使用醋酸鈉和硫酸羥胺或者使用醋酸鈉和鹽酸羥胺，能夠有效提高制備過程的安全性以及提高式(Ⅱ)化合物的純度。由于是固體投料，硫酸羥胺或者鹽酸羥胺比羥胺水溶液要穩定安全，可以避免出現羥胺水溶液在搬運、投料和反應過程中出現的危險性；且使用硫酸羥胺或者鹽酸羥胺，反應效果較好，得到的式(Ⅱ)化合物的純度較高。

通過實驗發現，在制備莫匹拉韋的過程中出現的主要雜質為式(Ⅱ)化合物(雜質1)的殘留以及其水解物(雜質2)，雜質2的結構式如下：