[發明專利]一種用于抑制多種實體瘤的siRNA藥物組合物

在審

• 申請號: 202111273206.8
• 申請日: 2021-10-29
• 公開（公告）號: CN116059235A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 唐盛高;粟尤敏;任建芳;胡輝;陸陽
• 申請（專利權）人: 圣諾生物醫藥技術（廣州）有限公司;圣諾生物醫藥技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: A61K31/713
• 分類號: A61K31/713;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 周敏

本發明涉及一種用于抑制多種實體瘤的siRNA藥物組合物。本發明的siRNA藥物組合物包含兩種抑制不同基因表達的siRNA分子，一種siRNA抑制表皮生長因子受體(EGFR)的表達，另一種siRNA抑制酪氨酸蛋白激酶受體(MET，又名肝細胞生長因子受體HGFR)的表達。通過抑制EGFR和MET兩種信號分子，影響實體瘤發生及發展的不同信號通路，從而產生協同抗腫瘤的效果。本發明的siRNA分子組合物可與攜帶正電荷的納米載藥系統自組裝形成納米顆粒藥物制劑，通過局部和系統給藥，該藥物制劑可以高效抑制胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌等多種實體瘤的生長。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種用于抑制多種實體瘤的siRNA藥物組合物。

背景技術

胰腺癌是世界范圍內致死率最高的實體瘤之一，被稱為“癌中之王”。據統計，胰腺癌患者的平均生存時間不到6個月，5年的生存率約為5％。導致該病死亡率高的原因有很多，主要表現于胰腺癌早期沒有明顯的癥狀，且缺乏有效的篩選和早期診斷的方法，大多數患者在確診時就已經達到局部晚期或已發生遠端轉移，使得病患錯過最佳的手術治療期。胰腺癌具有預后差的特征，術后仍具有高復發和轉移的風險；除此之外，現用于治療該病的藥物和療法并不能有效地延長患者的生存期。因此，了解胰腺癌的病因和發病機制，在分子水平上，開發出更好的治療方法來治療該疾病，仍然是一個緊迫的任務。

在腫瘤的發生和發展中，有多種表面受體和信號分子發揮著重要的作用，其中受體酪氨酸激酶(RTK)家族能夠促進癌細胞的獲得耐藥性。作為RTK成員，表皮生長因子受體(EGFR)、肝細胞生長因子受體(MET)和其兩個主要的下游途徑(Ras/MAPK/ERK和Ras/PI3K/AKT)引發細胞無限增值的潛能、血管生成、轉移以及化療抵抗。MET作為干預治療的靶標已被廣泛研究，近十年的研究數據表明，在特定情況下，MET靶向藥物在腫瘤患者中顯示出臨床療效。EGFR是腫瘤學的一個既定治療靶標，EGFR?TKI是EGFR陽性突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的標準一線療法，也被批準用于胰腺癌。然而，隨著治療的推進，分子療法通常會導致患者產生一定的耐藥性，這對于MET或EGFR的抑制劑也不例外。近些年的研究表明，EGFR和MET之間的交叉信號導致了腫瘤臨床治療效果不佳和惡性進展，如替代性DNA損傷修復。EGFR和MET信號通路相互交叉且具有互相補償效應，能介導對其任一通路抑制劑的交叉耐藥性，因此聯合抑制這兩種受體可能會限制代償RTK途徑的激活并提高整體療效。

作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，厄洛替尼是唯一經FDA批準用于治療胰腺癌的靶向藥物，當它與胰腺癌的一線化療藥物吉西他濱(GEM)聯合使用時，能有效延長患者生存期，這表明具有生物標記的靶向識別藥物在胰腺癌的治療中具有一定的效應性。有研究表明，同時敲除EGFR和MET可以明顯降低下游蛋白的磷酸化水平，從而有效的阻斷下游信號通路，抑制癌細胞的增值和轉移。因此，利用核酸干擾技術(RNAi)同時靶向這兩種受體，阻斷其mRNA表達成蛋白質，可能是治療胰腺癌等實體瘤的一種有效策略。

EGFR與MET信號通路的協同作用

在胰腺癌中，發現許多酪氨酸激酶被激活，如EGFR(ErbB1)、HER2/neu(ErbB2)、VEGFR2、血小板衍生生長因子-α、c-KIT、成纖維細胞生長因子受體-1、集落刺激因子-1受體、類固醇受體共激活劑等。超過70％的已知癌基因和原癌基因編碼酪氨酸激酶。