[發明專利]一種注射用利福平凍干粉針及其生產方法

有效

• 申請號: 202111269788.2
• 申請日: 2021-10-29
• 公開（公告）號: CN113908129B
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發明（設計）人: 石文晶;張佳;王華娟
• 申請（專利權）人: 南京海納醫藥科技股份有限公司;南京海納制藥有限公司;南京一諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/495;A61K47/02;A61K47/20;A61P11/00;A61P31/06
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤;王海云

本發明涉及一種注射用利福平凍干粉針及其制備方法，在5～25℃的條件下向注射用水中先加入抗氧劑甲醛合次硫酸氫鈉，溶解完全后加入原料藥利福平，再控制pH調節劑氫氧化鈉的加料速度維持所得混合溶液的pH值至8.0?8.6，制成藥液，除菌過濾，灌裝，凍干后即得成品。本發明未采用賦形劑，降低了輔料的用量，在配液的過程中，嚴格控制原輔料加入順序，以及精密控制pH調節劑的加入量及加入速度，并密切監控藥液pH值，提高了原料藥的溶解度；采用本發明的凍干過程，凍干效率高，在具體凍干的過程中，嚴格控制升溫速度和真空度，從而保證藥液冷凍均勻，降低了藥液中雜質含量，使得凍干后的產品水分含量低，提高了產品的穩定性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種注射用利福平凍干粉針及其生產方法。

背景技術

利福平是從利福霉素B得到的一種半合成抗生素，屬于大環內酰胺類抗生素，能抑制細菌DNA轉錄合成RNA，臨床上用于治療肺結核或其他結核病。注射用利福平在不能耐受口服治療時，作為利福平口服制劑的替代，與其它抗結核藥聯合用于治療各種類型結核病，包括初治、進展期的、慢性的及耐藥病例。注射用利福平于1989年在美國上市，商品名為。

中國專利CN103976959A提供了一種利福平凍干粉針及其制備工藝，選擇硫代硫酸鈉作為抗氧劑，氫氧化鈉調節pH，凍干工藝為：1、-40℃，保溫3h；升溫至-15℃，真空度在20pa，直至升華完成，繼續維持5h；以6℃/h升溫至15℃，升溫時間5h，保溫時間11～13h。由于利福平在水中幾乎不溶，在堿性條件下溶解度會顯著增大，但易氧化成相應的醌性衍生物，該專利并未控制加堿速度，且采用活性炭控制內毒素，而現階段活性炭已不推薦在注射劑中使用，存在引入其他安全隱患的風險；采用-15℃升華干燥，溫度偏低，周期較長，整體能耗較高。

中國專利CN105012249A提供了一種注射用利福平及其制備方法，選擇亞硫酸氫鈉為抗氧劑，并加入賦形劑，用于提高利福平溶解速率，改善利福平的外觀，配液過程采用氫氧化鈉作為pH調節劑，并采用活性炭；凍干工藝為：1、-2～-5℃過冷0.5h，-45℃，保溫2h～3h；2h升溫至5℃，真空度在2mbar，維持8～10h；0.5h內升溫至25℃，極限真空，保溫時間3h～5h，整體雜質水平偏高。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種注射用利福平凍干粉針，具有臨床使用方便，復溶時間快，雜質含量低，穩定性高和安全性高等優點。

本發明的另一目的是提供上述注射用利福平凍干粉針的生產方法。

本發明的技術方案如下：

一種注射用利福平凍干粉針，由原料藥利福平、抗氧劑甲醛合次硫酸氫鈉、pH調節劑氫氧化鈉和注射用水在5～25℃的條件下制成藥液，除菌過濾，灌裝，凍干后即得成品；在所述藥液的制備過程中，向注射用水中先加入甲醛合次硫酸氫鈉，溶解完全后加入利福平，再控制pH調節劑的加料速度維持所得混合溶液的pH值至8.0-8.6，其中，每1000份所述藥液中含有以下重量份的組分：利福平100～130份、氫氧化鈉3～6份、甲醛合次硫酸氫鈉1.5～2.5份。

對于本發明而言，原料藥利福平的內毒素0.375EU/mg，減少了額外控制內毒素步驟，避免二次污染。

對于本發明而言，在配制藥液的過程中，控制溫度為5～25℃，可以但不局限于5℃、10℃、15℃、20℃或25℃，優選為10～20℃，特別優選為10℃。在藥液的配制過程中，當配液溫度低于5℃，原料無法完全溶解，極低的溫度導致原料溶解度變低，本發明在配制藥液的過程中，控制溫度為5～25℃，在較低的溫度下將原料藥溶解于注射用水中，有效避免了高溫對原料藥利福平的破壞，提高了產品穩定性和質量。