[發明專利]甲磺酸達比加群酯包合物、制備方法及應用

在審

• 申請號: 202111264977.0
• 申請日: 2021-10-28
• 公開（公告）號: CN113893356A
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 郭楨;應述歡;覃偉;何新怡;王婷婷
• 申請（專利權）人: 上海博志研新藥物技術有限公司;上海博志研新藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/4439;A61P7/02
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本發明提供了甲磺酸達比加群酯包合物、制備方法及應用。本發明提供了一種甲磺酸達比加群酯包合物其包括甲磺酸達比加群酯和環糊精。本發明的甲磺酸達比加群酯包合物能夠有效提高藥物的溶解度，比甲磺酸達比加群酯的溶解度提高2?5倍，生物利用度提高，避免使用有機酸腸胃刺激小。該方法可連續化加工，生產效率高，工藝重現性好，市場化前景好。

本申請要求享有下列在先申請的優先權權益：2020年11月27日向中國國家知識產權局提交的申請號為202011363686.2，名稱為“甲磺酸達比加群酯包合物、制備方法及應用”的中國發明專利申請。上述在先申請的全文通過引用的方式并入本文。

技術領域

本發明涉及甲磺酸達比加群酯包合物、制備方法及應用。

背景技術

達比加群酯是一種新型的口服抗凝藥物，其結構式如式Ⅰ所示。口服吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群與凝血酶的纖維蛋白特異結合位點結合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。達比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結合體上解離，發揮可逆的抗凝作用。

與傳統口服抗凝藥物華法林相比，達比加群酯具有不良反應發生率低，無需常規監測，治療窗寬，不受飲食影響等優勢。

達比加群酯口服后吸收迅速，達峰時間約為1～2h，但其口服生物利用度僅為3％～7％。該化合物在水性溶液中的溶解度呈現pH依賴性，在酸性溶液中溶解度高，在pH4.0條件下幾乎不溶。達比加群酯在人體內生物利用度低。

專利US9925174公開了達比加群酯膠囊的處方工藝，為含有酒石酸丸芯的微丸膠囊，通過有機酸提供酸性微環境增加藥物溶解度，但制備工藝復雜，且研究表明，該市售制劑的生物利用度僅為3％～7％。現有技術中有關達比加群酯膠囊的制劑，多數通過有機酸提供酸性微環境，但對胃腸道刺激性大且腸道中生物利用度低。因此，尋找胃腸道刺激性低、穩定性高、溶解度高、體外溶出及體內生物利用度高的達比加群制劑是目前急需解決的技術難題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了解決現有技術中達比加群制劑藥物溶解度不高、生物利用度低、需要用到有機酸胃腸道刺激性大等缺陷而提供了一種甲磺酸達比加群酯包合物、制備方法及應用。本發明的甲磺酸達比加群酯包合物能有效提高藥物的溶解度，從而提高生物利用度，而且避免使用有機酸能夠減少藥物對胃腸道的刺激性。該方法可連續化加工，生產效率高，工藝重現性好，市場化前景好。

本發明提供了一種甲磺酸達比加群酯包合物其包括甲磺酸達比加群酯和環糊精。

本發明中，所述的環糊精優選α-環糊精、β-環糊精、γ環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種，進一步優選羥丙基-β-環糊精和/或磺丁基-β-環糊精。

本發明中，所述的環糊精與所述的甲磺酸達比加群酯的摩爾比值優選0.1～100，進一步優選0.2～10，再進一步優選0.3～5，例如1或2。

本發明中，所述的甲磺酸達比加群酯包合物，優選由甲磺酸達比加群酯和環糊精組成。

本發明中，所述的甲磺酸達比加群酯包合物還可以進一步包括pH值調節劑、增溶劑和助溶劑。

本發明還提供了本發明還提供了所述的甲磺酸達比加群酯包合物的制備方法，其包括以下步驟：溶劑中，將甲磺酸達比加群酯與環糊精進行包合，得到所述的甲磺酸達比加群酯包合物即可。

所述的甲磺酸達比加群酯包合物可以采用本領域中的常規包合條件進行，本發明中優選以下包合條件：