[發(fā)明專利]一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111264672.X
• 申請(qǐng)日: 2021-10-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113750057A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王煉;李玉欽;梁志壽;高慧麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇睿實(shí)生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/19
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/19;A61K31/496;A61K31/431;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/02;A61P31/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發(fā)明提供一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法，包括如下步驟枸櫞酸溶液和緩沖液配制，他唑巴坦酸加入形成鈉鹽和加入哌拉西林酸制備哌拉西林鈉得到復(fù)合鹽溶液；在攪拌狀態(tài)將碳酸氫鈉粉末分多次加入復(fù)合鹽溶液調(diào)整反應(yīng)狀態(tài)和在抽真空和攪拌狀態(tài)用10％～20％的超純水清洗配液容器和稀釋溶液至原輔料完全溶解的一次定容處理；用EDTA?2Na對(duì)復(fù)合鹽溶液螯合除雜得到藥液及二次定容調(diào)節(jié)pH至6.3?6.6后低溫灌裝凍干得到該凍干劑；通過(guò)創(chuàng)新的原輔料加入方法和攪拌速率控制以及延長(zhǎng)原輔料反應(yīng)時(shí)間，可保證原料藥完全反應(yīng)，產(chǎn)品含量與不溶性微粒很容易達(dá)到藥品質(zhì)量要求，且保證產(chǎn)品隨時(shí)間推移產(chǎn)品的不性微粒無(wú)明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法。

背景技術(shù)

哌拉西林鈉是青霉素類(lèi)抗生素，具有廣譜抗菌作用廣泛；他唑巴坦鈉為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬于第三代抗菌強(qiáng)增效劑。哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉聯(lián)合使用時(shí)，可以產(chǎn)生明顯的協(xié)同增效的作用，可增強(qiáng)藥效以及延長(zhǎng)作用時(shí)間，從而增加藥物的治療效果，達(dá)到更優(yōu)的治療目的，用于成人及12歲以上兒童霉菌感染治療，廣泛用于治療嚴(yán)重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟組織感染、敗血癥等，其巨大耐藥性優(yōu)勢(shì)，具有更廣泛的抗菌譜以及適應(yīng)癥。

目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)合劑存在配液的缺陷是配液周期長(zhǎng)、容易出現(xiàn)配液階段反應(yīng)不完全產(chǎn)品含量降低、制劑穩(wěn)定差、不溶性微粒易超限；其凍干工藝存在凍干時(shí)間久、生產(chǎn)周期長(zhǎng)增加生產(chǎn)成本，一次干燥品溫達(dá)不到板溫，干燥不完全，制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性差，質(zhì)量存在一定的安全隱患。為此，本發(fā)明提供一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法，對(duì)添加的輔料和制備方法進(jìn)行優(yōu)化，進(jìn)而提高該凍干劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供制備一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法，所述哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的質(zhì)量比為8:1，具體包括以下步驟：

S1枸櫞酸溶液配制，取批處方量55％～60％的超純水加入配液容器中并降溫至2℃～10℃，稱取一定質(zhì)量枸櫞酸緩慢加入所述超純水中攪拌完全溶解得到枸櫞酸溶液，保持水溫在2℃～10℃?zhèn)溆茫?/p>

S2緩沖液配制，稱取處方量16～17份的碳酸氫鈉粉末緩慢加入到步驟S1所述枸櫞酸溶液中，保持溶液pH為6.0～6.6，攪拌完全溶解得到緩沖液；所述攪拌速率20Hz～40Hz，攪拌時(shí)間15min～20min；

S3他唑巴坦鈉制備，將他唑巴坦分多次緩慢加入步驟S2所述緩沖液中，均勻攪拌至完全溶解得到他唑巴坦鈉溶液；所述攪拌速率20Hz～40Hz，攪拌時(shí)間10min～15min，保持溫度在2℃～5℃；

S4哌拉西林鈉制備，將哌拉西林分多次緩慢加入步驟S3所述他唑巴坦鈉溶液中，均勻攪拌至完全溶解得到復(fù)合鹽溶液；所述攪拌速率20Hz～40Hz，攪拌時(shí)間18min～24min，保持溫度在2℃～5℃；

S5復(fù)合鹽調(diào)整，在攪拌狀態(tài)將余量碳酸氫鈉粉末分多次加入步驟S4所述復(fù)合鹽溶液中直至泡沫消失；所述攪拌速率20Hz～40Hz，攪拌時(shí)間10min～20min，保持溫度在2℃～5℃；

S6一次定容，在抽真空和攪拌狀態(tài)用10％～20％的超純水清洗配液容器和稀釋溶液至原輔料完全溶解得到一次定容液；所述攪拌速率30Hz～40Hz，攪拌時(shí)間120min～180min，控制溶液pH為6.0～7.5；

S7除雜，取約0.5％～5％的超純水溶解EDTA-2Na形成溶液后加入到步驟S6所述一次定容液中對(duì)所述復(fù)合鹽溶液螯合除雜得到藥液；所述攪拌速率30Hz～40Hz，攪拌時(shí)間5min～10min，控制溶液pH為6.0～7.5；