[發明專利]一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法

在審

• 申請號: 202111264672.X
• 申請日: 2021-10-28
• 公開（公告）號: CN113750057A
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發明（設計）人: 王煉;李玉欽;梁志壽;高慧麗
• 申請（專利權）人: 江蘇睿實生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/496;A61K31/431;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/02;A61P31/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法，所述哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的質量比為8:1，其特征在于，包括以下步驟：

S1枸櫞酸溶液配制，取批處方量55％～60％的超純水加入配液容器中并降溫至2℃～10℃，稱取一定質量枸櫞酸緩慢加入所述超純水中攪拌完全溶解得到枸櫞酸溶液，保持水溫在2℃～10℃備用；

S2緩沖液配制，稱取處方量16～17份的碳酸氫鈉粉末緩慢加入到步驟S1所述枸櫞酸溶液中，保持溶液pH為6.0～6.6，攪拌完全溶解得到緩沖液；所述攪拌速率20Hz～40Hz，攪拌時間15min～20min；

S3他唑巴坦鈉制備，將他唑巴坦分多次緩慢加入步驟S2所述緩沖液中，均勻攪拌至完全溶解得到他唑巴坦鈉溶液；所述攪拌速率20Hz～40Hz，攪拌時間10min～15min，保持溫度在2℃～5℃；

S4哌拉西林鈉制備，將哌拉西林分多次緩慢加入步驟S3所述他唑巴坦鈉溶液中，均勻攪拌至完全溶解得到復合鹽溶液；所述攪拌速率20Hz～40Hz，攪拌時間18min～24min，保持溫度在2℃～5℃；

S5復合鹽調整，在攪拌狀態將余量碳酸氫鈉粉末分多次加入步驟S4所述復合鹽溶液中直至泡沫消失；所述攪拌速率20Hz～40Hz，攪拌時間10min～20min，保持溫度在2℃～5℃；

S6一次定容，在抽真空和攪拌狀態用10％～20％的超純水清洗配液容器和稀釋溶液至原輔料完全溶解得到一次定容液；所述攪拌速率30Hz～40Hz，攪拌時間120min～180min，控制溶液pH為6.0～7.5；

S7除雜，取約0.5％～5％的超純水溶解EDTA-2Na形成溶液后加入到步驟S6所述一次定容液中對所述復合鹽溶液螯合除雜得到藥液；所述攪拌速率30Hz～40Hz，攪拌時間5min～10min，控制溶液pH為6.0～7.5；

S8二次定容，在抽真空狀態加入余量超純水二次定容、攪拌混合均勻后，使用12％～13％的枸櫞酸或者碳酸氫鈉將所述藥液pH調節至6.3-6.6，所述攪拌速率30Hz～40Hz，攪拌時間40min～50min；

S9灌裝凍干，使用濾膜對二次定容的藥液過濾后進行灌裝，保存和凍干處理，得到成品注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑。

2.根據權利要求1所述注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法，其特征在于：所述哌拉西林和他唑巴坦的原料藥的投料以酸的形式進行投料；EDTA-2Na投料按二水合物計；枸櫞酸按一水合物作為pH調節劑，碳酸氫鈉作為反應物和pH調節劑。

3.根據權利要求1所述注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法，其特征在于：所述哌拉西林酸與碳酸氫鈉的摩爾比為1：1～1.1。

4.根據權利要求1所述注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法，其特征在于：所述他唑巴坦酸與碳酸氫鈉的摩爾比為1：1～1.1。

5.根據權利要求1所述注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法，其特征在于：所述枸櫞酸與碳酸氫鈉的摩爾比為1：2.5～3.5。

6.根據權利要求1所述注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法，其特征在于：步驟S9所述凍干處理主要包括如下步驟：

S91預凍處理，將灌裝后的藥液保持溫度在2℃～5℃送入真空凍干機，在降溫冷凍同時抽真空處理，控制降溫時間60min～70min降溫到-40℃以下，真空度小于0.3mbar并保溫150min～160min得到藥液凍干塊。

7.根據權利要求6所述注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干劑的制備方法，其特征在于：步驟S9所述凍干處理還包括如下步驟：

S92一次分段干燥處理，將所述藥液凍干塊從-40℃多次分段升溫到30℃～50℃，升溫過程中保持真空度小于0.3mbar并保溫一段時間；

S93二次干燥處理，所述分段干燥完成后進行二次干燥，溫度從所述分段干燥終止溫度繼續升溫到55℃，升溫過程中保持真空度小于0.02mbar并保溫一定時間。