[發明專利]一種頭孢雷特主要降解產物的制備方法

在審

• 申請號: 202111263285.4
• 申請日: 2021-10-28
• 公開（公告）號: CN113956270A
• 公開（公告）日: 2022-01-21
• 發明（設計）人: 宋艷霞;李直;馬曉黎;劉濤;汪令;賈愛瓊;楊開川;趙經偉
• 申請（專利權）人: 成都大學
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/30;C07D501/04;C07D501/12;G01N30/02;G01N30/78
• 代理公司: 成都方圓聿聯專利代理事務所(普通合伙) 51241
• 代理人: 鄧永紅

本發明公開了一種頭孢雷特主要降解產物的制備方法，包括以下步驟：S1：利用堿、酸、熱、氧化、光照等降解試驗得到降解產物，命名為雜質A，經高效液相分析雜質A相對保留時間為0.63，利用液質聯用技術測得m/z＝378.0，初步推測雜質A為(6R,7R)?7?[[(鄰氨甲基苯)乙酰]氨基]–3?羥甲基?8?氧代?5?硫雜?1?氮雜雙環[4，2，0]?辛?2?烯?2?甲酸；S2：利用化學合成方法制備得雜質A，再結合紫外光譜、紅外光譜、NMR和MS等確認雜質A的結構，本發明為頭孢雷特原料的雜質控制提供支持及質量控制提供科學依據。

技術領域

本發明涉及頭孢雷特領域，特別是一種頭孢雷特主要降解產物的制備方法。

背景技術

頭孢雷特(Ceforanide)是一種經非腸道吸收的，由7-ACA經C7-和C3-位結構改造而得到的廣譜頭孢菌素品種，屬于第二代頭孢菌素類品種，主要用于革蘭氏陰性菌和部分革蘭氏陽性菌所引起的感染治療。于1984年由美國百時美(Bristol)公司研發成功并上市。頭孢雷特的化學結構式如圖1所示。由其酰胺鍵結構可知，頭孢雷特穩定性較差，為了增加其穩定性和提高產品質量，對頭孢雷特的降解雜質進行了深入研究。首先利用快速、簡便的高效液相色譜法對頭孢雷特強制降解試驗中的雜質進行分離，然后利用化學合成工藝得到降解產物雜質A粗品，經制備液相分離得雜質A單體，最后采用紫外光譜、紅外光譜、核磁共振(NMR)、質譜(MS)等進行結構確認，解析出了雜質A的結構。為頭孢雷特原料工藝合成路線的優化提供依據，以此來提高產品純度，增加產品穩定性。

發明內容

為解決現有技術中存在的問題，本發明提供了一種頭孢雷特中主要降解產物的制備方法，為頭孢雷特原料的雜質控制提供支持，為本產品質量控制提供科學依據。

本發明提供了一種頭孢雷特中主要降解產物雜質A的制備方法，包括以下步驟：

S1：利用堿、酸、熱、氧化、光照等降解試驗得到降解產物，命名為雜質A，經高效液相分析雜質A相對保留時間為0.63，利用液質聯用技術測得m/z＝378.0，初步推測雜質A為(6R,7R)-7-[[(鄰氨甲基苯)乙酰]氨基]–3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸；

S2：利用化學合成方法制備得雜質A，再結合紫外光譜、紅外光譜、NMR和MS等確認雜質A的結構。

優選地，S2包括以下子步驟：

S2包括以下子工藝步驟：

S21：三頸瓶中加入7-ACA：二氯甲烷：乙酸銨(w:v:v)＝1～1.2:10:2，濃硫酸1滴，在40℃加熱回流至瓶內溶液全部透明，停止加熱，用冰冷卻，得溶液a；

S22：在第二個三頸瓶中加入2-氨甲基苯乙酸鄧鹽:二甲基甲酰胺:吡啶(w:v:v)＝1:9:0.2，冰浴，向第二個三頸瓶中滴加次氯酸叔丁酯5ml和二氯甲烷45ml，再滴加三乙胺4ml和二氯甲烷10ml，最后滴加溶液a，攪拌；

S23：自然升溫至室溫，加入6％碳酸氫鈉溶液適量，加水約50ml，靜置分層，取上清液，調節pH至2.3～2.5，溶液呈渾濁狀，過濾后母液有固體析出，得固體A粗品共約2g；

S24：在100ml三頸瓶中，加入1g固體A粗品，冰浴冷卻至5℃，加入少量碳酸氫鈉、甲醇、水溶解，滴入少量10％NaOH至溶液澄清，采用制備液相色譜法分離制備得雜質A。

本發明頭孢雷特中主要降解產物雜質A的制備方法的有益效果如下：