[發明專利]一種普拉沙星腸溶固體分散體與含有該固體分散體的制劑

有效

• 申請號: 202111259927.3
• 申請日: 2021-10-28
• 公開（公告）號: CN114177142B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 聶福貴;郝小妹;李亞玲;劉愛玲;吳燕子;常輝;李守軍;李梁;王亞姣;馬小康;范長友
• 申請（專利權）人: 瑞普（天津）生物藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/4709;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/34;A61K9/20;A61K9/48;A61K9/16;A61P31/04
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本發明提供了一種普拉沙星腸溶固體分散體與含有該固體分散體的制劑，屬于獸用抗生素制劑技術領域。所述腸溶固體分散體由普拉沙星、腸溶材料和抑晶劑組成。本發明還提供了一種含有所述普拉沙星固體分散體的腸溶制劑，該制劑由普拉沙星腸溶固體分散體與輔料混合后，制備成制劑使用。所述腸溶固體分散體制備工藝操作簡單，適于工業化大規模生產，所制備的腸溶制劑主要在腸道溶解和釋放，減少了藥物在胃酸中的降解，降低了藥物對胃的刺激性，同時還具有崩解迅速、溶出快、適口性佳、服用方便、提高生物利用度等優點。

技術領域

本發明屬于獸藥抗生素制劑技術領域，具體涉及一種普拉沙星腸溶固體分散體與含有該固體分散體的制劑。

背景技術

普拉沙星(Pradofloxacin)是由拜耳公司研發的氟喹諾酮類的第3代增強光譜獸醫抗生素，主要適用于治療犬和貓細菌感染的處方藥。與其他獸用氟喹諾酮類藥物相比，它在體外對革蘭氏陽性需氧菌和厭氧菌的活性提高。目前普拉沙星的劑型有2.5％(25mg/ml)的口服混懸液和規格為15～120mg的普拉沙星片劑上市，這些上市產品均非腸溶制劑。氟喹諾酮類藥物的作用機制是主要抑制DNA旋轉Chemicalbook酶(也稱拓撲異構酶Ⅱ)A亞單位，少數藥物還作用于B亞基，從而破壞它的活性，使脫氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白質的合成受干擾，使細菌不能再進行分裂，而起殺菌作用。

在文獻《Pradofloxacin:A?novel?veterinary?fluoroquinolone?for?treatmentof?bacterial?infections?in?cats?Hartmann》中，測定了普拉沙星在血清、淚液和唾液中的藥代動力學參數。服用片劑后，吸收迅速，血藥濃度在大約30分鐘內達到峰值，普拉沙星的蛋白結合率較低(30％)，這意味著有大量的游離藥物可用于穿透感染部位。普拉沙星的半衰期為9.8h，口服1h后，血清藥物濃度達到峰值，生物利用度≥70％。有研究表明，普拉沙星口服后，在胃部被胃酸破壞，導致藥物吸收利用度降低，同時避免藥物對胃產生刺激引起不良反應，這極大地影響藥物的臨床效果。

因此，將普拉沙星做成腸溶制劑劑型，讓藥物在腸道弱堿性狀態下快速溶解吸收，發揮藥效，提高生物利用度，同時可以減少藥物對胃部的刺激。本發明通過將普拉沙星與腸溶材料混合制成固體分散體，同時加入抑晶劑，能有效地提高藥物穩定性，長期加速放置1年后，溶出度仍可保持在92％以上，其次本發明組方中加入矯味劑，提升了制劑的適口性，寵物的接受度更高。

發明內容

基于上述原因，本發明提供了一種普拉沙星的腸溶固體分散體，并將該普拉沙星的腸溶固體分散體與輔料混合后制備成制劑，減少普拉沙星在胃中的釋放量，降低藥物對胃的刺激作用，克服藥物在胃酸中不穩定的缺陷；還能使普拉沙星主要在腸中溶解和釋放，延長藥效，提高生物利用度。本發明提供的普拉沙星腸溶制劑，具有口感良好、崩解迅速、溶出快、服用方便等優點。

本發明第一方面，提供了一種普拉沙星的腸溶固體分散體，所述固體分散體由普拉沙星、腸溶載體組成；所述腸溶載體包括腸溶材料和抑晶劑。

所述普拉沙星與腸溶載體的用量比為1:2-3，優選為1:2-2.5；所述腸溶載體中腸溶材料和抑晶劑的用量比為5-8:1，優選為6:1。

所述腸溶材料為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基纖維素酞酸酯(HPMCP)、丙烯酸樹脂EUDRAGIT?L100中的一種或一種以上組合；優選腸溶材料為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。

所述抑晶劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、乙基纖維素、共聚維酮VA64、聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一種或一種以上組合；優選抑晶劑為聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。

本發明第二方面，提供了所述普拉沙星腸溶固體分散體的制備方法，具體步驟為：

(1)將普拉沙星、腸溶載體溶于有機溶劑中，超聲至完全澄清，得混合溶液；