[發明專利]相轉移催化的光敏化分子氧實現吡唑酮類化合物不對稱α-羥基化的方法

有效

• 申請號: 202111245396.2
• 申請日: 2021-10-26
• 公開（公告）號: CN113956202B
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發明（設計）人: 王亞坤;張濤;王帥飛;劉潔;房立真;陳依帆;張聰慧;趙婷
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C07D231/22
• 分類號: C07D231/22;C07D231/28
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發明公開了一種相轉移催化的光敏化分子氧實現吡唑酮類化合物不對稱α?羥基化的方法，屬于有機合成中手性α?羥基吡唑酮類化合物的合成技術領域。本發明的技術方案要點為：將吡唑酮類化合物、相轉移催化劑和光敏劑在溶劑中攪拌混合均勻，再加入堿，在可見光及空氣或氧氣條件下于?78~60℃反應制得手性α?羥基吡唑酮類化合物。本發明反應條件溫和，操作簡單，具有良好的底物適用性以及環境友好性，成本低，適合大規模生產。

技術領域

本發明屬于有機合成中手性α-羥基吡唑酮類化合物的合成技術領域，具體涉及一種相轉移催化的光敏化分子氧實現吡唑酮類化合物不對稱α-羥基化的方法。

背景技術

吡唑酮是含兩個氮原子的五元雜環化合物，是很多天然產物以及具有生物活性化合物的核心結構。特別是吡唑-5-酮類化合物，其具有殺蟲、抗菌、鎮痛、抗炎、抗腫瘤等作用，目前已經發現對CD80具有抑制作用，對蛋白酶抗性朊蛋白積累有較強的抑制作用，也可以作為細胞因子、p38激酶抑制劑、神經保護劑、HIV-1整合酶抑制劑和退燒藥等(Progressin?Chemistry,2020,32,1710)。于此同時，羰基α-位含有手性羥基的化合物具有重要的生物及藥理活性，其結構廣泛存在于生物活性物質與藥物分子中(Adv.Synth.Catal.2004,346,?143)。其中代表性的藥物有柔紅霉素、17-α-羥基黃體酮和灰葉素等。因此，對吡唑酮類化合物進行直接的氧化方法獲取手性α-羥基化吡唑酮類化合物具有重要的研究意義與應用價值。Wang課題組在2016年報道了4-取代吡唑酮的不對α-羥基化的方法，但該體系使用化學計量的有機過氧化物(過氧化氫異丙苯)作為氧化劑，20mol％的金雞納堿作為手性催化劑，反應溫度較低(0℃)，而且時間較長(36小時)(Adv.Synth.Catal.2016,358,3971)。對于羰基化合物的不對稱α-羥基化反應來講，經典的氧化反應策略使用化學計量的氧氮雜環丙烷、有機過氧化物、過氧酸、有機碘試劑甚至是重金屬氧化物為氧化劑，反應條件苛刻、過程不易控制，大部分氧化劑在完成反應后以金屬離子或酸根形式作為廢液排出，增加處理難度的同時也會對環境造成污染。因此，發展催化的、環境友好的、經濟的氧化過程具有十分重要的意義。以分子氧為氧化劑的反應策略是近年來有機合成領域的研究熱點，實現分子氧參與的手性碳-氧鍵生成則更具有挑戰性。在2017年，Jiang課題組首次利用碳酸鉀作為堿，純氧作為氧化劑，實現了分子氧參與的吡唑酮類化合物的不對稱α-羥基化反應，但遺憾的是，該體系所制備的產物均為外消旋化合物，并沒有涉及手性碳氧鍵的生成(Org.Lett.2017,19,2618)。氧氣/亞磷酸三乙酯體系可實現3-取代吲哚酮類化合物，四氫萘酮、直鏈羰基化合物以及α,β-不飽和酮的不對稱α-羥基化反應(ACS?Catal.2015,5,3609)，但是體系需要加入化學計量的亞磷酸三乙酯作為反應助劑，原子經濟性不高，而且反應時間過長(24-72小時)。近些年來，可見光促進的不對稱催化反應也取得了巨大的成功，并成為獲取手性化合物強有力的方法之一(OrganicBiomolecular?Chemistry,2020,18,4298；?Angew.Chem.,Int.Ed.,2015,54,3872)。其中，光敏化氧化反應已經成為了該領域的研究熱點，因為從綠色化學以及可持續發展的角度考慮，光敏化氧化策略是一種綠色、環保、高效、高原子經濟性的氧化方法(Green?Chemistry,2018,20,4790)。使用光敏化氧化分子氧策略實現廣泛，高效，高對映選擇性的吡唑酮類化合物的不對稱α-羥基化，具有十分重要的理論價值和應用前景。

另一方面，不對稱相轉移催化被認為是綠色、可持續的手段，而金雞納堿衍生的手性相轉移催化劑已經在手性藥物分子的合成中獲得了廣泛的應用(Angew.Chem.Int.Ed.2013,?52,4312-4348；J.Tan,N.Yasuda,Org.ProcessRes.Dev.2015,19,1731.)。申請人將相轉移催化策略與光敏化氧化分子氧策略相結合，成功實現了相轉移催化的光敏化分子氧制備吡唑酮手性α-羥基化產物的方法，目前尚沒有該方面的相關報道。

發明內容