[發(fā)明專利]一種鹽酸多西環(huán)素溶液劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111242374.0
• 申請日: 2021-10-25
• 公開（公告）號: CN114028410B
• 公開（公告）日: 2023-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃顯會;劉子瑤;崔璨;李欣;龔炯舟;于洋;張?jiān)茣?/a>;鄧競增
• 申請（專利權(quán)）人: 華南農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/65
• 分類號: A61K31/65;A61P31/04
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 趙崇楊

本發(fā)明提供了一種鹽酸多西環(huán)素溶液劑及其制備方法。本發(fā)明所提供的鹽酸多西環(huán)素溶液劑中多西環(huán)素的最高濃度為30％，可與水以任意比例稀釋作為鹽酸多西環(huán)素口服溶液劑使用，溶液自身具有良好的穩(wěn)定性，且與水混合后的穩(wěn)定性良好，不影響適口性。本發(fā)明所述鹽酸多西環(huán)素溶液劑克服了現(xiàn)有鹽酸多西環(huán)素可溶性粉在高濃度溶解時易產(chǎn)生沉淀、溶解不均勻等現(xiàn)象，解決了鹽酸多西環(huán)素的高濃度溶解問題，適于在實(shí)際生產(chǎn)中使用，實(shí)用價值高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于獸藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及一種鹽酸多西環(huán)素溶液劑及其制備方法。

背景技術(shù)

據(jù)《2019年中國獸用抗菌藥使用情況報(bào)告》稱，獸用抗菌藥以混飼途徑給藥為主，占比61.81％，飲水途徑給藥占比17.64％。但在2019年，農(nóng)業(yè)部發(fā)布194號公告，要求從2020年起在飼料中全面禁止使用除中藥外的所有促生長類藥物飼料添加劑，而畜禽細(xì)菌性疾病仍然是目前規(guī)模化養(yǎng)殖場及個體養(yǎng)殖戶在養(yǎng)殖過程中的常見疾病。因此，在傳統(tǒng)的飼料加藥模式因禁抗令而受到限制的情況下，飲水給藥因具有操作簡便、快速、應(yīng)激反應(yīng)小、起效快、勞動力投入少、可大群投藥等優(yōu)點(diǎn)，逐漸被規(guī)模養(yǎng)殖場廣泛使用。

鹽酸多西環(huán)素(Doxycycline hydrochloride，DOX)是一種半合成的四環(huán)素類廣譜抗生素，與四環(huán)素類藥物的抗菌譜相似，但其抗菌活性強(qiáng)于土霉素與四環(huán)素，是四環(huán)素類藥物中抗菌活性最強(qiáng)、毒性最小的，主要用于治療畜禽大腸桿菌病、沙門菌病、巴氏桿菌病、鸚鵡熱及支原體引起的呼吸道感染等。

目前，國內(nèi)市場銷售的鹽酸多西環(huán)素制劑包括鹽酸多西環(huán)素片劑、鹽酸多西環(huán)素可溶性粉、鹽酸多西環(huán)素注射液、顆粒劑、子宮注入劑等。但在現(xiàn)有的鹽酸多西環(huán)素制劑中，注射劑由于在體內(nèi)的作用時間短，需要多次對動物反復(fù)注射給藥，且容易對動物個體造成較強(qiáng)應(yīng)激刺激，操作繁瑣，并不利于群體給藥，片劑由于影響藥物溶出及吸收等問題同樣不利于群體給藥，應(yīng)用最廣泛的鹽酸多西環(huán)素可溶性粉也存在諸多缺點(diǎn)。

鹽酸多西環(huán)素可溶性粉的給藥的方式主要有兩種，一種是將可溶性粉直接加到給藥桶中，溶解后連接水線直接飲用，此方式只適合小規(guī)模使用；另一種是將可溶性粉配成高濃度原液，再配合加藥泵以一定比例稀釋使用。但在配制高濃度原液時，現(xiàn)有鹽酸多西環(huán)素在水中的溶解度僅為5％，可溶性粉在水中的溶解度低，在結(jié)合加藥泵使用時，無法達(dá)到與水以任意比例稀釋的效果。同時，可溶性粉在高濃度溶解時易產(chǎn)生沉淀、溶解不均勻等現(xiàn)象，后經(jīng)加藥泵的放大作用，濃度誤差會更大，從而導(dǎo)致終端給藥的濃度不足，起不到治療作用，長期使用還易產(chǎn)生耐藥性，造成用藥障礙，并且易滋生細(xì)菌，堵塞乳頭、水線和加藥泵而造成進(jìn)一步損失。

可與水以任意比例互溶的高濃度鹽酸多西環(huán)素溶液劑或可解決上述問題，但現(xiàn)有多西環(huán)素復(fù)方溶液劑等的藥物含量較低，較難一次性滿足濃度依賴性藥物多西環(huán)素在實(shí)際生產(chǎn)中的需要。例如，中國專利CN110664744A公開了一種鹽酸多西環(huán)素溶液及其制備方法，但其多西環(huán)素含量最高僅為20％。制備鹽酸多西環(huán)素溶液劑所面臨的主要難點(diǎn)有三：其一，鹽酸多西環(huán)素結(jié)構(gòu)中含有的酚羥基、烯醇基和酰胺基等基團(tuán)易氧化水解，導(dǎo)致鹽酸多西環(huán)素在加熱條件下，或在溶液中容易氧化分解，極易引起溶液體系發(fā)生變色、藥物含量降低等現(xiàn)象；其二，在光照等條件下，鹽酸多西環(huán)素溶液劑中易生成異構(gòu)體(包括4-表多西環(huán)素、6-表多西環(huán)素等)，或成為其溶液體系顏色加深的主要原因；其三，雖有研究表明可以利用鹽酸多西環(huán)素與金屬離子絡(luò)合的特性使其形成絡(luò)合物，從而提高鹽酸多西環(huán)素的穩(wěn)定性，但進(jìn)一步研究顯示，金屬離子與多西環(huán)素形成的絡(luò)合物對于藥物氧化變色問題并無明顯改善。同時，由于四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，形成的金屬離子絡(luò)合物溶解度低，作為口服溶液劑使用時，會影響藥物的吸收。鹽酸多西環(huán)素的不穩(wěn)定性制約了該藥物溶液劑型的制備和應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有上述技術(shù)的缺陷和不足，提供一種鹽酸多西環(huán)素溶液劑及其制備方法。

本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸多西環(huán)素溶液劑。

本發(fā)明的另一目的是提供一種鹽酸多西環(huán)素溶液劑的制備方法。