[發明專利]TBL1XR1在肝臟疾病的治療及肝臟再生中的應用

在審

• 申請號: 202111229150.6
• 申請日: 2021-10-21
• 公開（公告）號: CN115998867A
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發明（設計）人: 米格爾·埃斯特班;郭鵬程;賴毅維;上官順成
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發明提供TBL1XR1在肝臟疾病的治療及肝臟再生中的應用。具體而言，本發明提供促進TBL1XR1基因的表達和/或提高TBL1XR1蛋白的活性在制備TBL1XR1介導的疾病的藥物中的應用，抑制TBL1XR1基因的表達和/或抑制TBL1XR1蛋白的活性在TBL1XR1介導的疾病的藥物中的應用，促進TBL1XR1基因的表達和/或提高TBL1XR1蛋白的活性的試劑和抑制TBL1XR1基因的表達和/或抑制TBL1XR1蛋白的活性的試劑在制備治療對象肝臟疾病的藥物或藥盒中的應用，以及一種含有所述試劑的藥物組合物或藥盒。

技術領域

本發明涉及TBL1XR1在肝臟疾病的治療及肝臟再生中的應用。

背景技術

在我國，有超過三分之一的人口罹患不同種類的肝臟疾病，包括各種病毒性肝炎、非酒精和酒精性脂肪肝、藥物損害等引起的肝纖維化，外源性刺激的長期存在會促發病灶惡化為肝硬化、肝癌等，具有很高的致死率，病程發展至終末期只能通過肝移植來治療。而器官供體的數目往往十分有限，能接受移植手術的患者百中無一，且術后也有大量潛在預后問題，如長期使用免疫抑制劑造成的副作用等。

幸運的是肝臟自身即具有極強再生能力，但在正常肝臟中，細胞周轉相對緩慢。而在損傷條件下，肝門靜脈區域肝細胞會經歷重編程狀態轉化為肝臟干細胞類似細胞(LPSC)，進入細胞增殖周期，進而完成損傷處的修復。通過外科手術切除了中部和左側肝葉(相當于減少了70％的肝重量)的小鼠，短短一周內，其肝臟便經過三個階段完成了再生，這三個階段包括：(1)起始階段(也稱為啟動階段)，這一階段肝細胞暴露在外周血循環中，接受了超出平常多倍的細胞因子的信號刺激，肝臟激活一系列完整的損傷反應基因和細胞因子網絡，誘導增殖性反應；(2)增殖階段，此時完全激活的肝臟再生細胞進入細胞周期補充肝臟質量及數目；(3)終止階段，以TGFβ為首的細胞因子帶領細胞退出細胞周期重新進入靜息狀態。完成再生過程后，肝臟就恢復了相當高的工作能力。

肝臟再生是涵蓋眾多不同的肝內和肝外細胞成分和大量信號分子在損傷或者特定微環境中的復雜且受到精密調節的相互作用，并且具有時序性。在各種促增殖因子和增殖抑制因子的調控下，肝臟啟動再生并及時終止再生，實現肝再生調控點對維持機體穩態的重要意義。在如此復雜的再生調控網絡中，找到內源性調控肝臟再生的因子，驗證其是否為合適的治療肝損傷靶標，仍然是肝再生領域亟待解決的科學問題。

先前的研究證實在卵巢癌、鼻咽癌、肺鱗狀細胞癌、結外淋巴瘤中，TBL1XR1基因變異和高拷貝數與惡性腫瘤高度相關，TBL1XR1高表達狀態下的腫瘤細胞增殖、遷移能力均增強。以往的研究表明TBL1XR1與TBL1基因高度同源，兩者都包含F-box/WD-40重復序列，這是與維甲酸和甲狀腺激素受體(SMRT)以及核受體抑制因子N-CoR阻遏復合物結合的關鍵位點，其與N-CoR/SMART介導了非配體核受體的轉錄抑制。TBL1XR1還作為E3泛素連接酶，招募UbcH5泛素結合酶/19S蛋白酶體，隨后以配體依賴的方式用輔助激活因子取代輔助抑制因子。TBL1XR1在調控多種信號通路(Wnt/β-catenin、Notch、NF-κB、核受體)和基因轉錄中起關鍵作用，可影響細胞生長、抗凋亡、抗炎癥反應以及調節基因轉錄。

有研究發現，肝臟轉錄輔助因子TBL1/TBLR1通過核受體過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)調控肝臟脂質代謝，TBL1/TBLR1活性的缺乏可導致肝臟脂肪變性和高甘油三酯血癥。但是具體關于與TBL1和TBLR1高度同源的TBL1XR1在肝臟其它疾病中的研究尚未展開和深入。