[發明專利]N4-羥基胞苷一水合物及其晶型B與制備方法和用途

在審

• 申請號: 202111226670.1
• 申請日: 2021-10-21
• 公開（公告）號: CN114085259A
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 許學農;包志堅;薛佳;黃棟梁;蘇健;王喆;冷秀云;劉娟娟;顧新禹;范紅;沈賢敏;馮鈺曄
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司
• 主分類號: C07H19/067
• 分類號: C07H19/067;C07H1/06;A61P31/16;A61P31/14;A61K31/7068
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發明揭示了一種具有預防和治療包括新冠肺炎在內的多種病毒感染作用的如式I所示的N4?羥基胞苷一水合物及其晶型B與制備方法，其N4?羥基胞苷通過在溶劑中的溶解和結晶過程，再經過濾和干燥得到所述N4?羥基胞苷一水合物的晶型B，該N4?羥基胞苷一水合物及其晶型B具有較好的穩定性和成藥性，故而能夠形成其藥物組合物及其制劑，在預防和治療新型冠狀病毒感染中發揮其經濟和社會效益；本發明還公開了N4?羥基胞苷一水合物及其晶型B的藥物組合物和用途，用于制備預防或治療由呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅熱病毒、埃博拉病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒、東部或西部馬腦炎病毒、冠狀病毒或寨卡病毒引起的癥狀或疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，特別涉及一種具有預防和治療包括新冠肺炎在內的多種病毒感染作用的N4-羥基胞苷水合物及其晶型B與制備方法和用途。

背景技術

核糖核苷及其類似物，是一種常見的逆轉錄酶抑制劑，臨床上已經廣泛應用于HIV、MCV和MBV的預防和治療。進一步的研究顯示，N4-羥基核糖核苷及其衍生物可抑制多種RNA病毒的復制，對于呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅熱病毒，埃博拉病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒和東部馬腦炎病毒等均具有較強的抑制能力。同時，該類化合物對冠狀病毒包括SARS，MERS和SARS-CoV-2也同樣顯示出抑制活性。“SCIENCE ADVANCES[Scienceadvances(2020),6(27)]”以及“NATURE[Nature(2021),591(7850),451-457]”報道了具有N4-羥基胞苷結構的衍生物“EIDD-2801”和“EIDD-1931”在針對新冠病毒(COVID-19)中的預防和治療作用。

其中EIDD-2801，亦稱MK4482，或Molnupiravir，其化學名5’-異丁酰基-N4-羥基胞苷。已經作為預防和治療新冠的藥物進入臨床研究。比較EIDD-1931和EIDD-2801(Molnupiravir)的化學結構可以看出，EIDD-2801，即N4-羥基胞苷是藥物的活性成分，而EIDD-2801，即5’-異丁酰基-N4-羥基胞苷則作為前藥，通過核苷5’-位的異丁酰基酯修飾來提高活性成分的成藥性。

N4-羥基胞苷的化學通用名為：1-[(2R,3R,4S,5R)-(3,4-二羥基-5-羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-4-(羥基亞氨基)-2(1H)-嘧啶酮，亦稱N4-羥基胞苷；法國專利FR2199460A1(申請日1972年9月21日)和英國專利GB1386334A(申請日1972年9月22日)已經公開了該化合物的結構以及其藥用價值。早期文獻如“Mutation Research(1973),20(1),1-5.”、“Biochemical and Biophysical Research Communications(1974),56(2),459-66.”、“Nucleic Acids Research(1975),2(7),1143-51.”、“Mutation Research,GeneticToxicology Testing(1978),56(3),225-34.”、“Mutation Research(1980),72(1),43-7.”和“Nucleic Acids Research(1983),11(15),5223-33.”等則研究了該化合物對大腸桿菌、埃希氏桿菌屬桿菌以及鼠傷寒沙門氏菌等的抑制作用和殺滅活性，并對該化合物可能引起突變的機理進行了研究。

值得一提的是，埃默里大學提交的國際專利WO2016106050、WO2019113462和WO2021159044在公知化合物N4-羥基胞苷的研究基礎上，為了更好地提高其生物利用度，提出了一系列N4-羥基胞苷的衍生物，并對該系列化合物在丙肝以及多種病毒抑制和治療效果上進行了有效的研究，研究結果表明，起抑制病毒作用的有效活性成分就是N4-羥基胞苷。為此，他們選擇了一種5’-異丁酰基衍生物作為前藥，經由默沙東和Ridgeback合作開發用于治療新冠肺炎的新藥莫拉匹韋(Molnupiravir)。據最新報道顯示，在研抗病毒口服藥物Molnupiravir在對輕度或中度新冠肺炎患者開展的3期臨床研究中，獲得了積極的期中分析結果。