[發明專利]一種PBPK-RO模型預測塞爾帕替尼聯合用藥后體內PK/PD變化的方法

在審

• 申請號: 202111214503.5
• 申請日: 2021-10-19
• 公開（公告）號: CN113990519A
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發明（設計）人: 王中健;朱凌峰
• 申請（專利權）人: 藥融云數字科技（成都）有限公司
• 主分類號: G16H70/40
• 分類號: G16H70/40;G16H50/30;G16B5/00;G16C10/00;G16H10/20
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本發明涉及一種塞爾帕替尼PBPK?RO模型的建立方法及其應用，發明人建立科學的模型，用于評估CYP3A4抑制劑和PPIs藥物對塞爾帕替尼片在人體內的PK和PD的影響，預測與評估塞爾帕替尼在體內的變化提供。

技術領域

本發明屬于計算藥代動力學和計算藥理學技術領域，具體涉及一種塞爾帕替尼PBPK-RO模型的建立方法及其應用，尤其是涉及到運用模型評估CYP3A4抑制劑和PPIs藥物對塞爾帕替尼片在人體內PK和PD影響的應用。

背景技術

RET激酶的基因組改變包括融合和點突變，從而導致RET信號過度活躍和細胞生長不受控制。RET融合和突變發生在多種腫瘤類型中，且發生頻率不同。據臨床統計，在非小細胞肺癌患者里面，大約1％-2％的患者有RET基因融合存在。2020年5月8日，首款靶向RET融合突變的靶向藥物塞爾帕替尼(Selpercatinib)獲FDA批準上市，標志著RET這一靶點正式成為“有靶向藥可用”的治療靶點。

生理藥代動力學(Physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型是建立在藥物的理化性質、生物藥劑學屬性、機體的生理生化性質和解剖學結構的基礎上的一個藥物體內動力學過程模型。體內每一個相應的組織/器官都被看作是一個獨立的房室，每一種組織或器官在實際血流控制下遵循物質平衡的原理進行轉運，并且通過物質平衡的原理進行藥動學數據的處理，模擬輸出藥物在各組織中的分布情況和藥代過程。PBPK模型的目的是描述藥物在體內與血流量、組織容積、給藥途徑以及與組織器官的藥物靶點暴露量的經時變化過程。在FDA的新藥審評中，PBPK模型常被用于表征各種復雜的臨床情況下體內PK的變化。FDA最新的藥物相互作用指導原則中也推薦采用PBPK建模的方法來預測藥物潛在的相互作用。靶點占有(RET Occupancy,RO)模型是將靶點附近的游離藥物濃度與游離藥物分子和靶點相互作用的結合動力學整合至一個計算模型中，用于計算藥物對靶點的占有率時間曲線。

目前已公開可檢索到專利，包括US2005/0074803A1，CN 107092773B，CN113077846A等均是采用商業化的軟件，建立PBPK模型預測藥物在體內PK的變化。但申請人研究發現，塞爾帕替尼對肝臟影響嚴重，只關注PK變化并不能如實或全面反應藥物在體內的安全性和有效性，尤其該藥物對年齡在12-18歲人群的安全性、及有嚴重肝損害或肝損害患者影響較大，精準的掌握藥物體內變化，更好的控制藥物劑量、減少藥物不良反應事件尤為重要。

目前已有研究，藥物聯合使用導致PD相互作用是PK相互作用的1.9倍。可見藥物聯合使用后，藥物在體內的變化更為復雜，本發明經過研發發現，聯合用藥后同時關注PK和PD變化，才能客觀的反映藥物在體內真正的變化過程。

本發明通過建立了塞爾帕替尼口服給藥的PBPK-RO模型，進一步研究預測藥物與CYP3A4抑制劑和PPIs藥物(質子泵抑制劑，比如奧美拉唑)聯合口服給藥后，塞爾帕替尼的體內PK和PD變化，為臨床上聯合用藥提供更充分的數據參考，尤其是給藥劑量和安全性。

發明內容

本發明所述的塞爾帕替尼PBPK建立方法包括如下步驟：

(一)步驟一：收集塞爾帕替尼基本屬性參數：藥物塞爾帕替尼的物理化學屬性參數，生物藥劑學參數和制劑參數。

優選地，所述的藥物物理化學屬性參數包括：分子量，膜親脂性，油水分配系數,分散系數，平均沉降時間。

優選地，所述的藥物生物藥劑學參數包括：溶解度和滲透系數。

優選地，所述的藥物制劑參數包括：服用方式，服用劑量和服用次數等。

(二)步驟二：收集塞爾帕替尼的藥代動學數據。

優選地，所述的藥物藥動學數據包括：血漿游離藥物分數，血液與血漿濃度比，藥物分子的清除率(肝臟清除，腎臟清除和膽汁清除)，塞爾帕替尼片在人體內的藥代動力學曲線。