[發明專利]一種PBPK-RO模型預測塞爾帕替尼聯合用藥后體內PK/PD變化的方法

在審

• 申請號: 202111214503.5
• 申請日: 2021-10-19
• 公開（公告）號: CN113990519A
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發明（設計）人: 王中健;朱凌峰
• 申請（專利權）人: 藥融云數字科技（成都）有限公司
• 主分類號: G16H70/40
• 分類號: G16H70/40;G16H50/30;G16B5/00;G16C10/00;G16H10/20
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1.一種塞爾帕替尼PBPK-RO模型的建立方法，所述的建立方法包括如下步驟：一種塞爾帕替尼PBPK-RO模型的建立方法及其應用，其特征在于，所述的模型方法包括如下步驟：收集塞爾帕替尼藥物各種參數、藥物與靶點相互作用參數，和人體生理學屬性參數；通過與實測的藥代動力學數據和藥物在人體內的藥效作用持續時間比較，對PBPK-RO模型進行驗證。

2.根據權利要求1所述的塞爾帕替尼PBPK-RO模型建立方法，其特征在于所述模型參數包括如下的(1)至(4)項中的任意一項或者多項：

(1)所述參數包括塞爾帕替尼物理化學屬性參數，分子量，油水分配系數,分散系數，平均沉降時間中的一種或多種；

(2)所述參數包括塞爾帕替尼物生物藥劑學參數，溶解度和滲透系數中的一種或兩種；

(3)所述參數包括塞爾帕替尼藥代動學參數；血漿游離藥物分數，血液與血漿濃度比，藥物分子的清除率，清除率包括但不限于肝臟清除，腎臟清除和膽汁清除，塞爾帕替尼片在人體內的藥代動力學曲線中的一種或多種；

(4)所述的參數包括塞爾帕替尼與靶點RET相互作用的結合動力學參數，結合速率常數和解離速率常數中的一種或兩種；

(5)所述參數包括人體生理學屬性參數；機體各個組織器官的血流速度，體積，pH值，膽汁排泄量與排泄遲滯時間中的一種或多種。

3.如權利要求1中所述的塞爾帕替尼PBPK-RO模型的建立方法，所述的微分方程組為多種微分方程組成，用于計算藥物在體內的PK和PD變化的數學方程。

4.一種塞爾帕替尼PBPK模型建立方法，包括如下步驟：

(1)收集塞爾帕替尼基本屬性參數：藥物塞爾帕替尼的物理化學屬性參數，生物藥劑學參數和制劑參數。

優選地，所述的藥物物理化學屬性參數包括：分子量，膜親脂性，油水分配系數，分散系數，平均沉降時間；

優選地，所述的藥物生物藥劑學參數包括：溶解度和滲透系數；

優選地，所述的藥物制劑參數包括：服用方式，服用劑量和服用次數等。

(2)收集塞爾帕替尼的藥代動學數據：

優選地，所述的藥物藥動學數據包括：血漿游離藥物分數，血液與血漿濃度比，藥物分子的清除率(肝臟清除，腎臟清除和膽汁清除)，塞爾帕替尼片在人體內的藥代動力學曲線。

(3)收集塞爾帕替尼和靶點RET的結合動力學參數：

優選地，所述的結合動力數據包括：藥物和RET結合速率常數，藥物和RET解率速率常數，RET靶蛋白的表達量。

(4)收集人體生理學屬性參數：

優選地，所述的人體生理學屬性參數包括：機體各個組織器官的血流速度，體積，pH值，膽汁排泄量與排泄遲滯時間；

優選地，所述的人體生理學屬性參數之吸收房室包括：胃，十二指腸，空腸，回腸，結腸和盲腸中任意一種或兩種或多種組合；

優選地，所述的人體生理屬性參數包括：CYP3A4代謝酶的表達量，在各個組織和器官的分布水平，轉歸速率常數等。

(5)輸入參數，初步建立PBPK-RO模型：

優選地，輸入模型的參數可以是自測值，也可以是來自文獻的實驗測定值，也可以是基于人體的藥代動力學曲線進行優化所得；計算模型是基于各房室模擬計算后的計算方程所得。

(6)PBPK-RO模型驗證：

優選地，PBPK-RO模型預測的藥物在人體內的PK曲線與實測的PK曲線進行比較，關鍵PK參數AUC(時間-濃度曲線下面積)，C_max(達峰濃度)，T_max(達峰時間)和CL(清除率)中任意一種或兩種或多種均在2倍誤差以內；將RET靶點占有率與藥物在體內的藥理作用持續時間進行比較，如果在1.5倍誤差以內，確定模型符合要求。