[發明專利]一種肝移植術后他克莫司初始劑量的預測模型及其個體化應用

有效

• 申請號: 202111211804.2
• 申請日: 2021-10-18
• 公開（公告）號: CN113930495B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 彭志海;劉園;張金彥;張坤;蘇昭杰;史寶潔;王杰;王瑞;肖毅
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;C12N15/11
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明涉及生物技術領域，具體是一種肝移植術后他克莫司初始劑量的預測模型及其個體化應用。本發明將來自2個移植中心的247例原位肝移植患者納入研究，使用供體和受體DMET Plus芯片篩選重要位點，對來自中心1的150例受者及其相應供者的肝臟進行基因分型。此外，該模型還納入臨床變量，通過LASSO回歸構建他克莫司藥代動力學預測模型，結果表明在發展隊列和驗證隊列中AUC分別為0.878和0.790，在推薦濃度范圍(RCR,4?10ng/mL)給予他克莫司后，新發代謝綜合征發生率較低，為臨床肝移植患者個性化給藥提供依據。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體地說，是一種肝移植術后他克莫司初始劑量的預測模型及其個體化應用。

背景技術

他克莫司是鈣調神經磷酸酶抑制劑，是實體器官和造血干細胞移植后主要的免疫抑制藥物^[1-3]。充分的免疫抑制對于抑制排斥反應和提高移植存活率至關重要；過度免疫抑制可導致一系列嚴重的藥物不良反應，如感染、糖尿病、腎功能不全等，并且他克莫司治療窗口狹窄，個體間和個體內變異較大，使常規劑量調整復雜化^[4-6]。另一方面，患者之間的劑量差異很大，高達20倍或以上(0.5～10mg/天)，中國患者通常只使用目前指南推薦劑量的一半來維持免疫平衡。因此，精確的個性化劑量對于減少鈣調磷酸酶抑制劑的暴露，同時實現低急性排斥率^[7]是很重要的。

治療性藥物監測(Therapeutic drug monitoring,TDM)是臨床日常應用中最常用的免疫抑制治療策略，可有效改善藥物的療效和安全性^[8,9]。以往，在肝移植術后早期通過監測血谷濃度來不斷調整他克莫司的劑量，然后找到個體化劑量。此后，藥物基因組學的臨床價值下降，他克莫司血谷濃度檢測頻率降低。然而，這種“試錯”過程容易引起排斥或藥物不良反應。因此，預測他克莫司清除率，提供初始劑量準確的參考范圍，以便在早期短時間內達到免疫平衡，在免疫抑制治療中至關重要。

近年來，藥物基因組學研究提供了一種根據基因型預測藥物代謝表型的積極策略^[10-12]。細胞色素P450(CYP)3A家族中的酶負責他克莫司的氧化代謝^[13-15]。臨床藥物遺傳學實施聯盟(CPIC)最近提出了他克莫司的使用指南，試圖提供CYP3A5基因型和給藥劑量相關的解釋。受體的代謝表型相應地被分為3類，包括攜帶CYP3A5 rs776746AA的快代謝者(EM，攜帶兩個功能等位基因的個體)、攜帶CYP3A5 rs776746AG的中間代謝者(IM，攜帶一個功能性等位基因和一個非功能性等位基因的個體)，以及攜帶CYP3A5 rs776746GG的慢代謝者(PM，攜帶兩個非功能性等位基因的個體)，這種簡單的CPIC-EIP分類法適用于許多器官移植手術后，包括腎、心臟、肺和造血干細胞移植，以及供者和受體基因型相同的肝移植[16]。

然而，目前的包括CYP3A5基因型的CPIC-EIP分類，在異體肝移植中應用有其局限性。首先，幾乎所有臨床肝移植都是同種異體的，受體和相應的供體基因型不同，兩組基因組的整合使影響他克莫司代謝的遺傳因素復雜化。其次，中國個體與其他種族個體之間確實存在著相當大的遺傳差異，這可能導致臨床表現的差異。此外，CPIC-EIP分類只考慮了CYP3A5基因等主要因素，忽略了次要因素，對個體來說不夠準確。基于以上考慮，迫切需要構建一種新的、全面的方案來指導中國肝移植患者他克莫司個體化用藥。

在本研究中，我們首先使用包括供體和受體的藥物代謝酶和轉運體(DMET)Plus芯片，在發展隊列中廣泛篩選影響他克莫司代謝的藥物基因組標志物。篩選候選位點并結合臨床特征建立預測他克莫司初始劑量的預測模型。本研究在更全面、系統的基因分型基礎上，旨在為肝移植術后他克莫司初始給藥提供有用的指導模型，特別是針對中國人群。關于本發明一種肝移植術后他克莫司初始劑量的預測模型及其個體化應用目前還未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種肝移植術后他克莫司初始劑量的預測模型及其個體化應用。