[發明專利]一種阿米洛利在防治運動病、梅尼埃病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202111210726.4
• 申請日: 2021-10-18
• 公開（公告）號: CN113797206A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 周鑫;姜正林;徐麗華;任暢
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: A61K31/4965
• 分類號: A61K31/4965;A61P27/16;A61P25/14
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 錢超

本申請公開了一種阿米洛利在防治運動病、梅尼埃病藥物中的應用，效果實驗采用的實驗動物為Sprague?Dawley（SD）大鼠，體重200?220 g，雌性，適應性飼養3天，然后進行旋轉刺激、醛固酮刺激誘導運動病和梅尼病兩個暈模型的實驗，以條件性味覺厭惡為模型；再進行阿米洛利的抗暈實驗，以旋轉刺激誘導的條件性味覺厭惡為模型，由于梅尼埃病的發病機制與內耳內淋巴積水及醛固酮在內耳的作用直接相關，因此本研究結果也支持使用阿米洛利可起到治療梅尼埃病的作用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種阿米洛利在防治運動病、梅尼埃病藥物中的應用。

背景技術

根據乘坐交通工具的不同，運動病可以分為暈車、暈船、暈機、模擬器病和航天運動病等，主要前期表現有面色蒼白、出冷汗、流涎、腹部不適、眩暈，最終會誘發惡心、嘔吐。雖然離開運動環境后運動病可以逐步得到緩解，但它明顯影響人們正常的旅行及在航空、航天與航海等特殊環境下作業。目前，運動病防治方面仍缺少高效而無副作用的藥物。現有的效果較好的抗運動病藥物主要有抗組胺藥(茶苯海明)、抗膽堿藥(東莨菪堿)，但是這些藥物的有效作用部位還不十分清楚，副作用(視力模糊、記憶力損害)也較大，有較強的中樞抑制作用。因此，有必要進一步研究運動病的發病機制，尋找更加合適的靶點，開發效果好、特異性強、無明顯副作用特別是無中樞抑制副作用的抗運動病新藥。

梅尼埃病是一種特發性內耳疾病，該病主要的病理改變為膜迷路積水，臨床表現為反復發作的旋轉性眩暈、波動性聽力下降、耳鳴和耳悶脹感。眩暈劇烈者可伴有惡心、嘔吐、出冷汗等癥狀。對于梅尼埃病的治療，目前臨床上主要針對其病理生理過程以對癥治療為主，采用抗暈、鎮靜、擴張血管、脫水及支持療法等治療措施，或是一些破壞性的手術或非手術治療，保守治療無效時，考慮手術治療，如內淋巴囊減壓或分流術、前庭神經切斷術、迷路損毀或切除術等。這些方法或是影響到治療效果，或是帶來一些不必要的甚至損害聽力與平衡功能等嚴重的副作用。

運動病與梅尼埃病患者的癥狀(惡心、嘔吐)非常相似，內耳內淋巴液形成過多，導致膜迷路積水，最終誘發眩暈、惡心、嘔吐等癥狀。因此，可以開發和利用藥物抑制內耳內淋巴過多形成，以應用于運動病和梅尼埃病。

醛固酮是機體重要的水鹽調節激素，與胞漿內受體結合，形成激素-受體復合體，后者通過核膜，與核中DNA特異性結合位點相互作用，調節特異性mRNA轉錄，最終合成多種醛固酮誘導蛋白，進而使管腔膜對Na⁺的通透性增大。從而導致對Na⁺的重吸收增強，對水的重吸收增加，K⁺的排出量增加。豚鼠腹腔注射醛固酮會導致耳蝸出現膜迷路積水的現象，增加耳蝸組織中的上皮鈉離子通道蛋白的表達，提示醛固酮促進內耳內淋巴生成和/或減少內淋巴重吸收與上皮鈉通道有密切聯系。

上皮鈉離子通道，又叫阿米洛利敏感鈉離子通道，是控制鈉離子通過細胞膜的跨膜離子通道。上皮鈉離子通道的功能是重吸收鈉離子幫助維持鹽和水的平衡穩態，受醛固酮調控，增加鈉離子的重吸收。上皮鈉離子通道在內耳的上皮細胞也有表達，大量研究結果顯示上皮鈉離子通道的活性的改變都會改變機體的水鹽穩態。因此，在運動病和梅尼埃病中上皮鈉離子通道的過渡激活可能是內淋巴增加的重要因素。

阿米洛利是上皮鈉離子通道的抑制劑，作用為干擾上皮細胞的上皮鈉通道，抑制Na⁺-H⁺和Na⁺-K⁺交換，阻斷鈉-鉀交換機制，促使鈉、氯排泄而減少鉀、氫離子分泌。阿米洛利在臨床上主要治療水腫性疾病。因此，可以利用上皮鈉通道的拮抗劑阿米洛利在抗水腫的作用，抑制內耳內淋巴液的生成，減輕前庭刺激的作用，利用鹽皮質激素信號途徑下游的蛋白上皮鈉通道為靶點，從拮抗上皮鈉通道的阿米洛利著手研發新的抗運動病和梅尼埃病的藥物。

發明內容

解決的技術問題：