[發明專利]應用于疾病治療的T細胞受體

有效

• 申請號: 202111200176.8
• 申請日: 2021-10-14
• 公開（公告）號: CN113831404B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 于力;王智鼎
• 申請（專利權）人: 深圳大學總醫院
• 主分類號: C07K14/725
• 分類號: C07K14/725;C12N15/12;C12N15/62;C12N15/867;C12N5/10;A61K39/00;A61K35/17;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/04
• 代理公司: 北京預立生科知識產權代理有限公司 11736
• 代理人: 李紅偉;孟祥斌

本發明公開了應用于疾病治療的T細胞受體，所述T細胞受體包含α和/或β鏈，所述α或β鏈包含SEQ?ID?NO.1?16任一項所述的CDR氨基酸序列或可變區氨基酸序列。本發明還公開了編碼T細胞受體的核酸分子、表達載體、宿主細胞和組合物及其應用。

技術領域

本發明屬于細胞免疫學、基因工程領域，涉及應用于疾病治療的T細胞受體。

背景技術

T細胞受體(Tcell?receptor，TCR)是呈遞在主組織相容性復合體(MHC)上的特異性抗原肽的唯一受體，這種外源肽或內源肽可能會是細胞出現異常的唯一跡象。在免疫系統中，通過抗原特異性的TCR與pMHC復合物的結合引發T細胞與抗原呈遞細胞(APC)直接的物理接觸，然后T細胞及APC兩者的其他細胞膜表面分子就發生相互作用，這就引起了一系列后續的細胞信號傳遞和其他生理反應，從而使得不同抗原特異性的T細胞對其靶細胞發揮免疫效應。

TCR以αβ和γδ的形式存在，這兩種形式在結構上相似，但具有非常不同的結構位置和可能的功能。天然異質二聚體αβTCR的α鏈和β鏈為跨膜蛋白，每個鏈均包含兩個胞外結構域，即膜近端恒定結構域和膜遠端可變結構域。每個恒定區和可變區都包含鏈內二硫鍵。可變區含有高度多態性的環，類似于抗體的互補決定區(CDRs)。每個TCR鏈的可變區包括可變段和連接段，在β鏈的情況下還包括多樣性段。每個可變區由嵌入框架序列的三個CDRs(互補決定區)組成，其中一個是名為CDR3的高變區。多種類型的α鏈可變區(Vα)和多種類型的β鏈可變區(Vβ)，通過它們的框架、CDR1和CDR2序列以及部分定義的CDR3序列來區分。特定的TRAV或TRBV編號由IMGT命名法賦予Vα或Vβs。T細胞受體對識別的表位的特異性主要由CDR3區決定。

采用過繼性TCR基因療法可使患者自身的T細胞具備所需的特異性，并在短時間內產生足夠數量的T細胞，從而避免其衰竭。TCR可轉導至所有T細胞或T細胞亞群，如CD8、中樞記憶T細胞或具有干細胞特征的T細胞，這可確保更好的持久性和轉移時的功能。可以將TCR工程改造的T細胞輸注到癌癥患者中，所述癌癥患者具有例如通過化療或放療導致的淋巴細胞減少，誘導穩態擴增，從而大大增強移植的具有高治愈率的T細胞的植入和長期持久性。自然狀態下T細胞受體親和力比較低下，而且腫瘤細胞存在逃逸機制，比如降低自身MHCI類分子的表達水平，因此，在TCR-T療法當中，優化TCR的親和力，尋找具有殺傷功效的TCR成為研究的熱點。

發明內容

如本文描述的，本發明涉及一種T細胞受體，其具有較高的親和力和殺傷腫瘤細胞的效果。本發明進一步提供了如下技術方案：

本發明第一方面提供了一種T細胞受體，

包含α鏈的可變域Vα和/或β鏈的可變域Vβ，所述Vα包含SEQ?ID?NO：5所示的氨基酸序列，所述Vβ包含SEQ?ID?NO：13所示的氨基酸序列。

進一步，

所述T細胞受體包含：

(a)SEQ?ID?NO：1所示的CDR1α氨基酸序列，任選地如SEQ?ID?NO：2所示，進一步任選地如SEQ?ID?NO：3所示；

(b)SEQ?ID?NO：4所示的CDR2α氨基酸序列；

(c)SEQ?ID?NO：5所示的CDR3α氨基酸序列；

(d)SEQ?ID?NO：9所示的CDR1β氨基酸序列，任選地如SEQ?ID?NO：10所示，進一步任選地如SEQ?ID?NO：11所示；

(e)SEQ?ID?NO：12所示的CDR2β氨基酸序列；和

(f)SEQ?ID?NO：13所示的CDR3β氨基酸序列。