[發明專利]TCR及其在診斷/治療中的應用

在審

• 申請號: 202111198523.8
• 申請日: 2021-10-14
• 公開（公告）號: CN113912701A
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: 王智鼎;于力
• 申請（專利權）人: 深圳大學總醫院
• 主分類號: C07K14/725
• 分類號: C07K14/725;C07K19/00;C12N15/867;C12N5/10;A61K38/17;A61P35/00;A61P37/04;A61P35/02
• 代理公司: 北京預立生科知識產權代理有限公司 11736
• 代理人: 李紅偉;孟祥斌

本發明提供了TCR及其在診斷/治療中的應用，所述TCR包括α鏈和β鏈中的至少一者，本發明還提供了包含編碼所述TCR的多核苷酸、載體、細胞以及組合物。

技術領域

本發明屬于細胞免疫學、基因工程領域，涉及TCR及其在診斷/治療中的應用。

背景技術

細胞免疫治療是當前腫瘤生物治療的研究熱點。細胞惡性轉化是由于腫瘤發生相關基因的突變造成，包括癌基因的激活，抑癌基因的失活及基因調控的改變等。基因突變造成蛋白異常表達，異常表達的蛋白作為腫瘤抗原能夠被免疫系統的細胞識別，因此腫瘤的發生和進展過程是腫瘤細胞和免疫系統相互作用的過程。免疫系統的效應細胞能夠識別腫瘤抗原，通過直接殺傷腫瘤細胞或分泌細胞因子，控制腫瘤的發生和進展。雖然腫瘤的最終發生意味著腫瘤細胞已經通過各種途徑逃避了免疫系統的作用，但是大量的實驗證明免疫系統的抗腫瘤機制可以被激活利用，控制腫瘤的進展。單克隆抗體在腫瘤治療領域的價值已經顯現，多個抗體類藥物如曲妥珠、西妥昔單抗和貝伐單抗等在乳腺癌和結腸癌中已成功應用。免疫細胞，尤其T細胞，能夠識別特異性抗原，主動的浸入組織，精確識別和殺傷腫瘤細胞，因此細胞免疫治療更受到腫瘤免疫治療領域的關注與期望。

腫瘤特異T細胞過繼細胞治療(adoptive cell therapy,ACT)是腫瘤免疫治療的最新進展[3]。細胞免疫尤其是CD8+T細胞介導的特異性MHC-I類分子限制性細胞免疫功能在抗腫瘤免疫中起決定作用。T淋巴細胞通過特異性T細胞受體(Tcell receptor,TCR)識別腫瘤細胞表面抗原肽-MHC復合物而被激活。活化的T胞可以直接溶解腫瘤細胞，或通過分泌細胞因子，如干擾素和腫瘤壞死因子，抑制腫瘤生長，阻止腫瘤血管生成。應用現代免疫學技術，可以將自體腫瘤特異性T細胞進行體外擴增，再回輸給腫瘤患者進行治療。當前技術的進展已經能夠在體外擴增過程中維持T細胞的特異性和功能，然后回輸到患者體內用于治療。但由于大多數腫瘤抗原是自體抗原，不僅表達于腫瘤組織，通過體外誘導獲得的多克隆T細胞對抗原的親和力很低。同時，腫瘤在發生過程中己誘導機體產生了一定程度的免疫耐受，患者體內的腫瘤特異性T細胞比例很低，上述方法難以誘導足夠數量的T細胞，限制了其應用。

分子生物學技術的進步使制備轉基因T細胞成為可能，可以克隆特異的TCR基因并導入多克隆T細胞。研究高效、低毒及可操控的TCR-T細胞免疫法在腫瘤治療中具有理想的應用前景。

發明內容

為了彌補現有技術的不足，本發明提供了分離的結合蛋白(T細胞受體，TCR)以及與該受體相關的核酸、重組表達載體、宿主細胞或工程化細胞。本發明還提供了用于治療或預防腫瘤和/或癌癥、或用于檢測宿主的腫瘤和/或癌癥的包含T細胞受體的藥物組合物。本發明提供的T細胞受體及其相關的產品具有較好的殺傷效果。

本發明提供了如下內容：

本發明第一方面提供了一種結合蛋白，包括：

(a)TCRα鏈可變結構域Vα，該結構域具有SEQ ID NO:3所示的CDR3氨基酸序列，或SEQ ID NO：3所示的以多達五個氨基酸替代、插入和/或刪除的CDR3氨基酸序列，以及TCRβ鏈可變結構域Vβ；

(b)Vα結構域，和Vβ結構域，該Vβ結構域具有SEQ ID NO:9-11中任一個所示的CDR3氨基酸序列，或SEQ ID NO:9-11中任一個所示的以多達五個氨基酸替代、插入和/或刪除的CDR3氨基酸序列；或

(c)(a)的Vα結構域和(b)的Vβ結構域。

進一步，所述Vα結構域包括SEQ ID NO:3的CDR3氨基酸序列，所述Vβ結構域包括SEQ ID NO:9的CDR3氨基酸序列；或

所述Vα結構域包括SEQ ID NO:3的CDR3氨基酸序列，所述Vβ結構域包括SEQ IDNO:10的CDR3氨基酸序列；或