[發明專利]一種表面鑲有金屬化合物顆粒的多功能納米粒及其制備方法和抗腫瘤中的應用

在審

• 申請號: 202111192180.4
• 申請日: 2021-10-13
• 公開（公告）號: CN114053227A
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發明（設計）人: 曹進;鄭明雪;戚雪勇;孫箴言;李智冶;沈松
• 申請（專利權）人: 江蘇大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K41/00;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/42;A61K45/06;A61P35/00;A61K31/409
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本發明屬于生物醫藥領域，公開了一種表面鑲有金屬化合物顆粒的多功能納米粒及其制備方法和抗腫瘤中的應用。具體公開了使用一種操作簡便的工藝技術使嵌段共聚物載體上負載疏水性功能物質，得到表面鑲有金屬Mn化合物顆粒的嵌段共聚物納米粒,并將該多功能納米粒應用于聲動力治療和化療抗腫瘤。本發明可有效解決現階段抗腫瘤藥物生物相容性差，生物利用度低，藥物副作用大以及兩親性分子自組裝形成納米粒子時的諸多缺陷。同時，該方法構建的腫瘤靶向遞釋系統提高了疏水性藥物的體內行為和腫瘤靶向性，起到增強的抗腫瘤效果，具有良好的抗腫瘤治療應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種表面鑲有金屬化合物顆粒的多功能納米粒及其制備方法和抗腫瘤中的應用。

背景技術

癌癥的標準化治療包括手術、化學療法、放射療法和免疫療法，但以手術、化療、放療這些方法的治療常伴有治療不徹底、易復發、易轉移、易引起多種并發癥的缺點，往往給患者帶來較為嚴重的毒副作用和極大的痛苦，同時也不利于癌癥患者的康復，所以需要尋找更有效、更安全的替代治療方法。

聲動力療法(sonodynamic treatment，SDT)是一種由光動力學療法(photodynamic treatment，PDT)發展而來的新興、無創的治療方法，由于具有更深的輻射距離且無光毒性特點逐漸替代傳統的PDT，且相較于傳統的放化療，SDT具有良好的時間及空間選擇性、無創性等優勢。SDT主要包括兩個步驟，先是將聲敏劑遞送至腫瘤組織，隨后給予超聲輻射激發聲敏劑，產生聲動力治療。聲敏劑在超聲輻射時無細胞毒性，僅在超聲輻射下才在輻射區域產生具有細胞毒性的活性氧，對周邊正常組織損傷小，安全性高。但大部分聲敏劑水溶性和靶向性差，在腫瘤部位的富集效果極低，且腫瘤長期處于缺氧微環境中，極大限制了療效及進一步臨床轉化。

納米材料不僅具有靶向性好、載藥量高，有效地避免對其他組織的毒性，還可優化腫瘤的靶向治療，使更多的聲敏劑穩定、靶向地遞送至腫瘤組織并發揮作用，被廣泛用于藥物的載體。納米聲動力治療(nano-SDT)可為聲敏劑設計開辟新的途徑，可以最大程度地發揮聲動力治療靶向性好、副作用小的優點，改善腫瘤缺氧增強SDT。

腫瘤缺氧是由氧氣供應與消耗間的不平衡引起的，其對癌癥的生長、轉移具有至關重要的影響。由缺氧引起的代謝變化會促進酸中毒(腫瘤中的酸性pH)和增加的活性氧(ROS)產生速率，從而導致更異常的腫瘤微環境，微環境的多因素性質仍然是治療實體瘤以及復發和轉移性癌癥的主要挑戰。目前技術已經研究了幾種方法來專門針對腫瘤部位個體微環境因子以改善治療效果，特別是與放射療法(RT)結合使用時，但是由于安全性問題和反應不一致，許多先前的方法尚未取得臨床成功。

通過文獻查閱表明，腫瘤微環境內還原型GSH濃度約是正常細胞的7倍-10倍，腫瘤細胞通過上調還原型谷胱甘肽(GSH)適應了所處氧化應激狀態。因此，若通過一種新的抗腫瘤藥物遞釋平臺與腫瘤微環境的相互作用，改善腫瘤乏氧特質的同時又能耗竭微環境中還原型GSH，降低ROS的消耗，使得ROS蓄積增多，進而掃除ROS發揮作用的障礙，對于增強腫瘤SDT治療具有重要價值。

聲動力-化學聯合治療的方法(SDT-CT)被認為是一種強有力的腫瘤治療策略。一方面，SDT能夠很好地抑制腫瘤生長但非完全消除腫瘤，因此可作為一種臨床治療癌癥方法與其它治療方法聯合使用；另一方面，盡管化學治療在癌癥治療方面取得了長足進步，但是囿于化療制劑的組織和細胞靶向性不足，對正常組織有毒性從而用藥劑量受限，導致化療藥物對腫瘤殺傷性不足。抗腫瘤化學藥物的有效遞送需達到：離開體循環、克服組織-腫瘤屏障、滲透到細胞質中、擺脫溶酶體的包裹和降解，而SDT及超聲的使用被證明可以有效地克服以上障礙。在研究中發現，將SDT和CT聯合應用(比如聯合阿霉素、博來霉素、5-氟尿嘧啶等抗腫瘤化學藥物)以實現對癌癥的協同治療方案，作為一種新的腫瘤治療策略，顯示出巨大潛力。以上研究結果提示我們，nano-SDT-CT是一條頗具前景和價值的抗腫瘤治療研究方向。