[發明專利]BMPR2基因突變體及應用

在審

• 申請號: 202111179944.6
• 申請日: 2021-10-11
• 公開（公告）號: CN113913434A
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: 李恒;涂丹娜;陳倩文;李紅平;胡柯;劉萬里;姚麗丹;熊伶俐;從晶晶;廖蔻
• 申請（專利權）人: 湖北省婦幼保健院
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C07K14/71;C12Q1/6883;G01N33/68;C12N15/11;A61K45/00;A61P9/12;A61P11/00
• 代理公司: 武漢信合紅谷知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42264
• 代理人: 嚴情

本發明屬于基因技術領域，具體公開了BMPR2基因突變體及應用。核酸，包含下列目標片段，所述目標片段與野生型BMPR2基因相比，具有c.(1122+m)_(1122+m+3n)del突變。多肽，與野生型BMPR2相比，所述多肽具有p.Ser375Ala fsTer14突變?；蛲蛔?，與野生型BMPR2基因相比，所述基因突變具有c.(1122+m)_(1122+m+3n)del突變。檢測試劑在制備動脈疾病篩查試劑中的應用，其中，所述檢測試劑至少為下述之一前述核酸的檢測試劑，前述多肽的檢測試劑，前述基因突變的檢測試劑。防治動脈相關疾病藥物，含有前述突變的抑制劑。本發明提供了新的與動脈相關疾病尤其是肺動脈高壓相關的突變位點，給該疾病的診斷治療提供了新的方案，同時給出了相關能夠防治該疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于基因技術領域，尤其涉及BMPR2基因突變體及應用。

背景技術

兒童肺高壓(pulmonary hypertension,PH)是一組復雜的疾病，發病率在20.0/10萬-63.7/10萬，明顯高于成人。PH主要表現為肺血管阻力持續性升高和右心功能進行性衰竭，可發生在各個年齡段，臨床表現缺乏特異性，診斷相對困難，病死率高，為了進一步規范兒童PH的診斷和治療，我國制定了《兒童肺高血壓診斷預治療專家共識》。兒童肺高血壓(PH)是由多種原因引起的肺循環壓力增高，包括肺動脈高壓(pulmonary arterialhypertension,PAH)、肺靜脈高壓、混合性肺高壓。其中肺動脈高壓(PAH)是因為肺小動脈病變導致肺動脈阻力增大所致，病理表現為肥厚的遠端動脈重塑、炎癥、纖維化和血栓形成、新血管形成，目前認為肺血管重構是遺傳因素(基因突變)、表觀遺傳因素(DNA甲基化、組蛋白乙?；⑿NA等)以及環境因素(如低氧、氧化應激、機械剪切力、炎癥、藥物或毒物等)共同作用的結果。其中，遺傳是PAH，尤其是遺傳性肺動脈高壓(heritable pulmonaryarterial hypertension,HPAH)和特發性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterialhypertension,IPAH)發生發展的重要原因，多方面的研究表明70％-80％的HPAH和10％-20％的IPAH與BMPR2變異相關。PAH患者中，BMPR2突變者與BMPR2非突變者相比較，其發病時間平均提前10年，肺血管阻力升高約35％，平均肺動脈壓升高8mmHg，心輸出量降低約15％，急性血管舒張試驗反應性更低(3％vs16％)，且低年齡人群(平均年齡35.4歲)發生死亡和肺移植的風險更高。

BMPR2基因位于染色體2q31-32，全長約190kb，由13個外顯子和12個內含子組成，編碼由1038個氨基酸的BMPR2蛋白，BMPR2是跨膜蛋白，在細胞外的肽鏈段由外顯子1-3編碼，跨膜區由外顯子4編碼，外顯子6-11編碼激酶區，外顯子12位于細胞內的蛋白的長C末端。BMPR2基因屬于轉化生長因子-β(TGF-β)受體超家族。BMPR2基因突變導致蛋白表達量減少或功能完全缺失，細胞過度增殖，表現為肺血管內皮細胞和平滑肌細胞增生，血管阻力升高而損傷并激活內皮細胞，使其發生叢狀增生，進一步增加血管阻力。

BMPR2基因突變的作用模式有兩種：(1)BMPR2基因突變后可抑制野生型的BMPR2的功能，從而導致肺動脈高壓；(2)單倍體不足，單純的BMPR2基因雜合突變不足以致肺動脈高壓。但是仍無法解釋家族性肺動脈高壓家系成員攜帶BMPR2基因突變而無肺動脈高壓臨床表型這一現象，所以也有推測存在體細胞二次突變機制，雜合子出生時并無肺動脈高壓臨床表型，在以后環境因素的的作用下體細胞再次發生突變而致病，這也能解釋各個年齡階段均可發病的現象。因此，家族性肺動脈高壓是遺傳和環境共同作用的結果。此推測也能解釋本家系中先證者出生后至4歲前無臨床表型的原因。

發明內容

針對上述問題，本發明提供BMPR2基因突變體及應用，主要為了彌補BMPR2基因新的的突變體，以及該突變體一些導致的疾病，也為這些疾病的治療提供新的解決方案。

為了解決上述問題，本發明采用如下技術方案：