[發明專利]一種具有ROS響應的兩親性前藥聚合物自組裝膠束的制備方法

在審

• 申請號: 202111173492.0
• 申請日: 2021-10-09
• 公開（公告）號: CN113908125A
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: 代鳳英;張博;王少騰;胡浩東;李新坡
• 申請（專利權）人: 天津工業大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4178;A61K47/32;C08F293/00;A61P25/28;A61P29/00;A61P25/00;A61P21/02
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本發明公開了一種ROS響應的兩親性前藥聚合物自組裝膠束的制備方法。本發明首先通過丙烯酰氯對4?(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯和單寧酸進行改性，再通過可逆加成?斷裂鏈轉移聚合制備一定分子量的聚4?羥基苯硼酸頻哪醇酯，并將其與改性單寧酸聚合形成前藥聚合物。該聚合物在水中可自組裝成包載丹曲洛林的膠束，除具有良好的生物相容性和生物可降解性外，單寧酸具有抗氧化、抗菌等治療作用，并且有相關報道其對阿爾茨海默癥治療有一定的作用，此外4?(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯的硼酸酯鍵具有良好的氧化應激敏感性，在響應發生斷鍵后，聚合物裂解釋放出丹曲洛林。所以該納米載體具有很好的氧化應激響應藥物釋放的特性及潛在的阿爾茨海默癥治療應用前景。

技術領域

本發明涉及這一種響應性的聚4-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯-單寧酸前藥聚合物載藥膠束及其制備方法，涉及藥物制劑領域以及靶向治療等，具體地，涉及藥物載體、膠束及其制備方法和應用。

背景技術

阿爾茨海默氏病(AD)是一種伴隨年齡增加患病幾率增加，且無法治愈的進行性神經退行性疾病，其臨床特征是認知功能逐漸惡化，社會和職業功能障礙，導致身心衰退，并逐漸導致死亡。AD是全球第六大最常見的死因，根據2015年世界老年癡呆癥的報告，全世界患有AD和其他形式的癡呆癥的總人數達到了4685萬人；到2030年可能會翻一番，到2050年可能會升至目前水平的三倍。每年報告約770萬新的癡呆病例。AD帶來的財務負擔目前超過2300億美元，預計到2050年將達到1.1萬億美元。因此，深入了解AD的病理標志、發病機制以及治療現狀和困境是未來突破AD治療的新方向。

越來越多的證據表明，早在淀粉樣變性和認知功能減退之前，鈣信號失調就在AD的突觸功能障礙中起著重要作用。具體來說，與家族性AD相關的兩個基因早老素-1和早老素-2的突變顯著增加了ryanodine受體(RYR)的表達和激活，RYR是內質網(ER)膜上的鈣通道，導致ER鈣異常釋放，以及胞漿的鈣水平放大。有趣的是，這種RYR介導的異常鈣增加似乎是由鈣通過NMDA型谷氨酸受體流入驅動的。AD腦中RYR的過度激活增加了內質網的鈣釋放，提高了靜息時胞漿的鈣水平，從而加劇其他病理變化，最終導致認知功能障礙。因此，一種抑制RYR受體的藥物應該能夠改善上述病理變化，減輕與AD相關的學習和記憶障礙。

丹曲洛林是RYR的拮抗劑，以及對谷氨酸興奮性毒性和氧化應激有抑制作用，在臨床上可用于治療惡性高熱，神經質性惡性綜合癥和肌肉痙攣。先前的研究表明它可以抑制鈣通過NMDA受體流入并逆轉谷氨酸誘導的興奮性毒性。此外，丹曲洛林已被被發現可以防止各種神經元損傷損傷包括缺血，缺氧，癲癇發作，敗血癥，創傷和脊髓小腦共濟失調和亨廷頓舞蹈病。

在此基礎上，本研究設計一種具有響應性兩親性聚合物自組裝膠束，該膠束對氧化應激敏感，我們將具有氧化應激響應的4-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯聚合并將其與單寧酸(TA)再聚合，同時包載丹曲洛林。單寧酸是一種重要的天然多酚類物質，由大量的鄰苯二酚和鄰苯三酚組成，被美國食品和藥物管理局(FDA)公認為安全物質，被證實具有較高的生物活性，如抗癌、抗病毒和抗氧化作用。4-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯及其衍生物對功能基團敏感，在氧化應激(H₂O₂)環境下硼酸酯鍵會被水解，以達到親疏水組分分離的目的，導致包載的丹曲洛林釋放。

發明內容

本發明的內容在于建立響應性的聚4-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯-單寧酸聚合物載藥膠束及其制備方法，本發明提供的響應性膠束具有良好的生物相容性、生物降解性、價格低廉和氧化應激響應性。

本發明提供的響應性兩親性聚合物自組裝膠束是由聚單寧酸作為親水段、聚4-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯為疏水段，在水中自組裝成包載丹曲洛林的膠束。

所述的聚4-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯-單寧酸聚合物具有式I的結構：

本發明的技術方案如下：

一種響應性的聚4-(羥甲基)苯硼酸頻哪醇酯-單寧酸聚合物的合成：