[發(fā)明專利]一種洛沙坦立體異構(gòu)體雜質(zhì)合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111168831.6
• 申請日: 2021-09-30
• 公開（公告）號: CN113929666A
• 公開（公告）日: 2022-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭之城;李傳兵;張宇;黃想亮;周國斌;孔葉青
• 申請（專利權(quán)）人: 寧波美諾華藥業(yè)股份有限公司;浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12
• 代理公司: 寧波誠源專利事務(wù)所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽;張群

本發(fā)明提供一種洛沙坦立體異構(gòu)體雜質(zhì)合成方法，以2?正丁基?4?咪唑醛為原料，通過還原、化合、氯化和脫保護(hù)反應(yīng)制備得到洛沙坦雜質(zhì)C。本發(fā)明首次提出了雜質(zhì)C(化合物Ⅰ)的制備方法，并制備得到了高純度的目標(biāo)產(chǎn)物，可用作洛沙坦的質(zhì)量研究的標(biāo)準(zhǔn)品；在本發(fā)明中，雖然化合物Ⅴ也能發(fā)生互變異構(gòu)，但是1號氮原子比3號氮原子的反應(yīng)位阻更小，所以1號氮原子更容易進(jìn)行反應(yīng)，進(jìn)而化合物Ⅴ和化合物Ⅳ的加合反應(yīng)能夠得到高純度的化合物Ⅲ，通過后續(xù)的氯化反應(yīng)和脫保護(hù)反應(yīng)能夠得到高純度的化合物Ⅰ，反應(yīng)效率更高，純度高；本發(fā)明反應(yīng)條件簡單，反應(yīng)起始物料價(jià)格低廉容易獲得，能夠降低工藝成本，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥及醫(yī)藥中間體的制備方法，具體是指一種洛沙坦立體異構(gòu)體雜質(zhì)的合成方法。

背景技術(shù)

洛沙坦是由默克和杜邦公司聯(lián)合開發(fā)的第一個(gè)口服類非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，主要用于治療原發(fā)性高血壓。洛沙坦(如下式5所示)，英文名是Losartan，化學(xué)名稱是2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑。

常用的合成洛沙坦方法為化合物1和化合物2化合反應(yīng)得到化合物3，化合物3還原得到化合物4，化合物4再經(jīng)過四唑化得到洛沙坦，合成路線如圖1所示。現(xiàn)有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了上述路線，如杜邦公司專利EP 0253310B1，諾瓦提斯公司專利CN 100475823C，文獻(xiàn)AnEfficient,Commercially Viable,and Safe Process for Preparation of LosartanPotassium,an Angiotensin II Receptor Antagonist(期刊號是Organic ProcessResearchDevelopment,2012,16,12,2025-2030)。

在藥物開發(fā)過程中，因?yàn)殡s質(zhì)會(huì)影響藥物的作用以及產(chǎn)生不必要的副反應(yīng)，因此需要對雜質(zhì)的種類進(jìn)行研究，并嚴(yán)格控制各個(gè)雜質(zhì)和總雜質(zhì)的含量。在歐洲藥典9.0版的洛沙坦部分，對雜質(zhì)的種類和含量做了詳細(xì)的規(guī)定和說明，共提到了11種雜質(zhì)包括雜質(zhì)B,C,D,E,F,J,I,G,K,L和M。其中雜質(zhì)C(式Ⅰ化合物)，化學(xué)名為2-丁基-5-氯-4-(羥甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑。雜質(zhì)C為洛沙坦的立體異構(gòu)體雜質(zhì)，在洛沙坦原料藥的含量中不得超過0.1％；作為定入藥典標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)，也是仿制藥開發(fā)中必須研究的雜質(zhì)。因此如何制備得到雜質(zhì)C的標(biāo)準(zhǔn)品(純度高于99％)是一項(xiàng)重要的研究內(nèi)容。

在如上所示的洛沙坦的合成過程中，式2化合物，包括式2A和2B化合物，咪唑環(huán)上有兩個(gè)相同的氮原子，2號和3號位上的的C-N雙鍵容易重排為1號和2號位的 C-N雙鍵，即式2’化合物，R取代基如前所述。如圖2所示，在式1化合物和式2化合物反應(yīng)得到式3化合物的過程中，式2化合物的立體異構(gòu)體式2’化合物也會(huì)與式1化合物進(jìn)行類似反應(yīng)，產(chǎn)生式3’化合物，而式3’化合物也會(huì)進(jìn)行后續(xù)的四唑化反應(yīng)得到式Ⅰ化合物，即洛沙坦的立體異構(gòu)體雜質(zhì)C。

現(xiàn)有文獻(xiàn)中沒有對式Ⅰ化合物的制備進(jìn)行專門研究的文獻(xiàn)。洛沙坦化合物專利EP0253310B1最早公開了式Ⅰ化合物，但實(shí)施例118沒有具體說明式Ⅰ化合物的制備方法，僅提示可以按照圖3的合成路線得到。化合物2’B與化合物1在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到化合物4’，后者在疊氮化鈉的作用下進(jìn)行氰基四唑化反應(yīng)得到式Ⅰ化合物，即雜質(zhì)C。該制備方法流程與制備洛沙坦的流程相近，化合物2’B也容易異構(gòu)成化合物2B，故在合成過程中反應(yīng)選擇性差；同時(shí)根據(jù)理論分析，在式1化合物與式2’B化合物反應(yīng)時(shí)，式 2’B化合物的1號位的氮原子比3號位的氮原子的反應(yīng)位阻更大，所以式2’B化合物更傾向于異構(gòu)成化合物式2B，進(jìn)而與化合物式1反應(yīng)進(jìn)一步得到洛沙坦，而不是式2’B 化合物進(jìn)行反應(yīng)從而得到目標(biāo)化合物雜質(zhì)C。因此，上述制備方法得到的產(chǎn)物收率低，純度低。

發(fā)明內(nèi)容