[發(fā)明專利]一種達(dá)格列凈的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111168820.8
• 申請日: 2021-09-30
• 公開（公告）號: CN113979978A
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王哲;李衛(wèi)鵬;姚顯睿;黃想亮;石展
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;C07H1/00;C07H1/06;C07H15/04
• 代理公司: 寧波誠源專利事務(wù)所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽;張群

本發(fā)明涉及一種達(dá)格列凈的制備方法，包括以下步驟：將(2S,3R,4S,5S,6R)?2?(4?氯?3?(4?乙氧芐基)苯基)?6?(羥甲基)?2?丙氧四氫?2H?吡喃?3,4,5?三醇晶型A加入反應(yīng)器中，加入二氯甲烷、乙腈、三乙基硅烷，降溫至?20℃，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完畢后保溫反應(yīng)；反應(yīng)完畢后加入飽和碳酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，水層經(jīng)過二氯甲烷萃取后與有機(jī)層合并，然后水洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到達(dá)格列凈。本發(fā)明采用了工藝簡單、可重復(fù)性高、純度高且穩(wěn)定性好、易于保存的中間體(2S,3R,4S,5S,6R)?2?(4?氯?3?(4?乙氧芐基)苯基)?6?(羥甲基)?2?丙氧四氫?2H?吡喃?3,4,5?三醇晶型A作為原料，制備達(dá)格列凈，避免了大量雜質(zhì)的產(chǎn)生，有利于提高產(chǎn)物純度及收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體指一種達(dá)格列凈的制備方法。

背景技術(shù)

達(dá)格列凈，化學(xué)名：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-呲喃-3,4,5-三醇，結(jié)構(gòu)式為：

達(dá)格列凈達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，美國食品藥品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批準(zhǔn)將達(dá)格列凈用于2型糖尿病的治療，同時要求生產(chǎn)商就藥物相關(guān)風(fēng)險開展上市后研究。

達(dá)格列凈的合成有多條路線，路線1由文獻(xiàn)J.Med.Chem.2014,57,1236-1251報道，合成路線如圖1；路線2由專利EP1506211B1報道的合成路線如圖2；路線3由專利WO2013152476A中報道，其合成路線如圖3；路線4由Lemaire等人報道(Org.Lett.2012,14,1480-1483)，其合成路線如圖4；路線5由中國藥物化學(xué)雜志2014,24(5),375-379報道，其合成路線如圖5；路線6由專利WO 2013068850 A2報道，其合成路線如圖6；路線7由Lin Hu et.報道(CN108530408)，合成路線如圖7。

上述各反應(yīng)路線可概括為圖8的路線，即當(dāng)R2為氫時，化合物4即為達(dá)格列凈，R1為羥基保護(hù)基團(tuán)或氫，R2為羰基或氫。除路線6外，其余路線的核心都是糖環(huán)與苯環(huán)的偶聯(lián)(即化合物1和化合物2反應(yīng)得到化合物3)以及三乙基硅烷參與的還原反應(yīng)(化合物3反應(yīng)得到達(dá)格列凈)。在糖環(huán)與苯環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)完成后產(chǎn)物中一般有大量的雜質(zhì)存在(中間體純度通常不超過90％)，嚴(yán)重影響達(dá)格列凈的純度及收率。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種通過新的中間體晶型化合物制備達(dá)格列凈的方法，該方法能有效提高產(chǎn)物純度及收率。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：

一種達(dá)格列凈的制備方法，包括以下步驟：

將(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-丙氧四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶型A加入反應(yīng)器中，加入二氯甲烷、乙腈、三乙基硅烷，降溫至-20℃，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完畢后保溫反應(yīng)；

反應(yīng)完畢后加入飽和碳酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，所得水層經(jīng)過二氯甲烷萃取后與有機(jī)層合并，然后水洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到達(dá)格列凈。

上述(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-丙氧四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇的結(jié)構(gòu)式為：