[發明專利]依非韋倫中間體1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法

在審

• 申請號: 202111162140.5
• 申請日: 2021-09-30
• 公開（公告）號: CN113717064A
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 陳志衛;唐偉;袁其亮;陳寅鎬;王超
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江中欣氟材股份有限公司
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C225/22;C07C201/12;C07C205/45
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發明公開了依非韋倫中間體1?(2?氨基?5?氯苯基)?2,2,2?三氟乙酮的合成方法。該方法以鄰鹵硝基苯為起始原料，先與三氟乙酰基化合物反應得到中間化合物，隨后中間化合物在氫氣作用下用雷尼鎳催化還原得到還原化合物，最后還原化合物在催化劑二甲基亞砜的催化作用下與N?氯代丁二酰亞胺反應制得目標產物1?(2?氨基?5?氯苯基)?2,2,2?三氟乙酮。本發明具有步驟短、工藝簡單、操作簡便、苯胺氯代反應條件溫和、總收率高等特點，因而有較大的實施價值和社會經濟效益。

技術領域

本發明涉及醫藥化工中間體合成技術領域，具體涉及一種以鄰鹵硝基苯(Ⅱ)為起始原料，制備抗艾滋病藥物依非韋倫關鍵中間體1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)的方法。

背景技術

依非韋倫(Efavirenz)最早是由美國Merck公司研發的非核苷類逆轉錄酶抑制劑，并于1992年2月首次在美國上市，在臨床上作為艾滋病治療的重要藥物品種之一，具有半衰期長、耐受性好、選擇性高、治療效果好、不良反應小等特點。目前已成為我國治療艾滋病的一線藥物，前景大好。因此研究其關鍵中間體1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)合成方法不僅具有理論研究價值，且具有一定經濟效益。

依非韋倫關鍵中間體1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)結構式如下所示：

在本發明給出之前，1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)的主要合成方法如下：

1)在2020年，專利US2020062722A1報道了以對氯苯胺為原料，先與二碳酸二叔丁酯反應進行氨基保護，然后在丁基鋰的作用下與三氟乙酰哌啶反應，在氨基鄰位引入三氟乙酰基，最后在酸性條件下脫去保護基得到其鹽酸鹽，再堿化得目標物質。合成路線如下：

此路線共四步，其中第二步需要使用三氟乙酰哌啶原料價格昂貴，且需要當量丁基鋰的使用(要求無水無氧且需-40℃反應)，反應條件要求苛刻，不易實現工業化生產。

2)在2018年，專利CN108997150A報道了以鄰氯苯胺為原料，先與特戊酰氯反應進行氨基保護，然后與鎂粉制備格氏試劑發生親核取代反應，再在氯氣作用下發生氯代反應，最后在鹽酸和冰醋酸體系下脫去保護基得到其鹽酸鹽，再堿化得目標物質。合成路線如下：

此路線共五步，第二步格式反應的引發較為困難，且格氏反應的原料三氟乙酰氯以及第三步氯代反應原料氯氣均為氣體，對反應設備要求較高，且具有一定毒性，不易實現規模化生產。

3)在2016年，專利CN106518636A報道以間溴氯苯為起始原料，分別(a)與異丙基氯化鎂進行格氏交換反應；(b)在丁基鋰的作用下發生溴鋰交換，然后發生親核取代反應，再用硝酸進行硝化，最后用5％的Pd/C催化，在氫氣作用下還原得到目標物質，合成路線如下：

此路線共三步，格氏交換反應用到的異丙基溴化鎂以及當量丁基鋰的價格較為昂貴，相應的苛刻反應條件難以工業化，濃硫酸以及濃硝酸的使用造成三廢較多，不符合綠色化學要求。

發明內容

針對現有技術中存在的上述問題，本發明旨在于提供一種操作簡單、成本低、反應條件溫和且適合工業化生產的依非韋倫關鍵中間體1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法。

為解決上述技術問題，本發明的技術思路如下所示：

本發明限定的依非韋倫中間體1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法，其特征在于包括如下步驟：