[發明專利]一種甲氧氯普胺雙胺新雜質的制備方法

有效

• 申請號: 202111156605.6
• 申請日: 2021-09-30
• 公開（公告）號: CN113717079B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 王姝;殷曉偉
• 申請（專利權）人: 內蒙古康普藥業有限公司
• 主分類號: C07C273/18
• 分類號: C07C273/18;C07C275/42
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發明公開了一種通過成脲反應實現一步制備甲氧氯普胺雙胺新雜質的方法。該制備方法操作方便、成本低廉、產品具有較高收率，制備得到的甲氧氯普胺雙胺新雜質純度大于99%，可以作為對照品用于甲氧氯普胺的質量研究。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及一種甲氧氯普胺雙胺新雜質的制備方法。

背景技術

甲氧氯普胺，又名氯普胺，英文名為metoclopramide，分子式是C₁₄H₂₂ClN₃O₂，分子量為299.7964，CAS登記號為364-62-5，白色至淡黃色結晶性粉末，有強大的中樞性鎮吐作用。

甲氧氯普胺可用于因腦部腫瘤手術、腫瘤的放療及化療、腦外傷后遺癥、急性顱腦損傷以及藥物所引起的嘔吐。對于胃脹氣性消化不良、食欲不振、噯氣、惡心、嘔吐也有較好的療效，也可用于?？兆鳂I引起的嘔吐及暈車(船)。除此之外，甲氧氯普胺亦可減輕鋇餐檢查時的惡心、嘔吐反應，促進鋇劑通過；或十二指腸插管前服用，有助于順利插管；或用于膽道疾病和慢性胰腺炎的輔助治療。

申請人采用的甲氧氯普胺原料藥合成路線如下：

在合成過程中發現有未知的雜質，通過對IM2物料的結晶和母液分離富集，得到一個全新的雜質，如式I所示：

在新藥研發過程中，藥物的雜質含量將直接影響到藥物的療效和毒副作用，因此控制雜質限度、提高純度對于保證藥物的安全性、有效性和質量可控性至關重要。故本發明進一步開發了甲氧氯普胺雙胺新雜質的制備方法，以便實現對藥物更嚴格的質量控制。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種甲氧氯普胺雙胺新雜質的制備方法，制備的甲氧氯普胺雙胺新雜質純度大于99％，可以作為對照品用于甲氧氯普胺的質量研究。

本發明提供了一種如式Ⅰ所示的甲氧氯普胺雙胺新雜質的制備方法，其特征在于包括如下步驟：甲氧氯普胺在堿性試劑和成脲試劑存在下，與N,N-二乙基乙二胺反應生成式I化合物，

進一步的，所述堿性試劑為吡啶、三乙胺、DIPEA、DMAP或N-甲基嗎啉中的一種或幾種，所述堿性試劑與甲氧氯普胺的摩爾比為1:1～2:1；

優選的，所述堿性試劑為吡啶，所述堿性試劑與甲氧氯普胺的摩爾比為1.5:1。

進一步的，所述成脲試劑為氯甲酸苯酯、氯甲酸對硝基苯酯、三光氣或碳酸雙(五氟苯基)酯中的一種或幾種，所述成脲試劑與甲氧氯普胺的摩爾比為1:1～2:1；

優選的，所述成脲試劑為氯甲酸苯酯，所述成脲試劑與甲氧氯普胺的摩爾比為1.2:1；

進一步的，所述N,N-二乙基乙二胺與甲氧氯普胺的摩爾比為1:1～3:1，優選2:1；

進一步的，反應溶劑為THF、DMF、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一種或幾種；

優選的，反應溶劑為THF與DMF的混合溶劑；所述THF與DMF的體積比為10:1～30:1，優選20:1；

進一步的，反應溫度為-10℃～40℃；

其中成脲試劑加入時的反應溫度優選-10℃～5℃，更優選0℃～5℃；加入N,N-二乙基乙二胺后的反應溫度優選20℃～40℃，更優選30℃；

進一步的，還包括萃取、干燥、濃縮、重結晶步驟；

優選的，所述重結晶使用的溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，優選異丙醇，更優選10倍體積異丙醇。