[發明專利]硝酸異山梨酯的制備工藝

有效

• 申請號: 202111154599.0
• 申請日: 2021-09-29
• 公開（公告）號: CN113861211B
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發明（設計）人: 鞏月;高春梅;周立霞;孫悅;宋方良
• 申請（專利權）人: 北京京豐制藥（山東）有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04
• 代理公司: 淄博市眾朗知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37316
• 代理人: 呂明哲

本發明屬于藥物合成技術領域，具體的涉及一種硝酸異山梨酯的制備工藝。所述的制備工藝為山梨糖醇液常壓蒸去水份后，在硫酸的作用脫水成環得到脫水山梨醇，脫水山梨醇與硝酸反應得到硝酸異山梨酯。本發明所述的硝酸異山梨酯的制備工藝，在山梨糖醇內脫水時，控制脫水溫度，使山梨糖醇脫水反應完全；在收集餾份時，控制真空度，縮小收集餾份的溫度范圍，可提高脫水山梨醇的質量；在粗品的合成制備中，控制冰解的滴加速度，及冰解釜的攪拌速度，使冰解析晶均勻，雜質不易析出，從而提高粗品的質量、收率。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體的涉及一種硝酸異山梨酯的制備工藝。

背景技術

硝酸異山梨酯又名消心痛、硝酸脫水山梨醇酯、硝酸異山梨酯、硝異梨醇、二硝酸異山梨酯，具有以下作用：(1)使容量血管擴張而降低前負荷，心室舒張末壓力及容量也降低；在較大劑量時也擴張小動脈而降低后負荷，從而降低室壁肌張力及氧耗；(2)能明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀血管以及側枝血管，此作用在冠狀動脈痙攣時更為明顯。它對阻力血管的舒張作用微弱。這樣，非缺血區阻力就比缺血區大，用藥后將迫使血液從輸送血管經側枝血管流向缺血區，而改善缺血區的血流供應。(3)能使灌狀動脈血流量重新分配。已知心內膜下血管是由心外膜血管垂直穿過心肌延伸而來的，因為內膜下血流易受心室壁肌張力及室內壓力的影響，張力與壓力增高時，內膜層血流量就減少。在心絞痛極性發作時，左心室舒張末壓力增高，所以心內膜下區域缺血較為嚴重。硝酸甘油能降低左心室舒張末壓，舒張心外膜血管及側枝血管，使血液易從心外膜區域向心內膜下缺血區流動，從而增加缺血區的血流量，放射微球法已證明硝酸甘油能加快心內膜下區的血流灌流量。用微型氧電極也測得給硝酸甘油后，心內膜層/心外膜層氧分壓比值上升。(4)能在平滑肌細胞及血管內皮細胞中產生NO而舒張血管。此外，釋出的NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療。

硝酸異山梨酯合成工藝過程主要是脫水山梨醇的制備，硝酸異山梨酯粗品的制備；現有制備脫水山梨醇的工藝中，收率底、質量不穩定，對硝酸異山梨酯粗品的制備影響較大，使硝酸異山梨酯粗品的質量不穩定。

發明內容

本發明的目的是：提供一種硝酸異山梨酯的制備工藝。所述的制備工藝簡單，易于實施，且制備的硝酸異山梨酯的純度高。

本發明所述的硝酸異山梨酯的制備工藝，由以下步驟組成：

(1)脫水反應：將山梨糖醇液常壓蒸餾濃縮，然后加入硫酸，在真空下繼續升溫脫水至內溫為170℃～210℃，反應結束將脫水料液導出；

(2)用氫氧化鈉溶液調節脫水料液的pH值為6-8，在真空下進行減壓蒸餾，收集190℃-310℃的餾份，得到脫水山梨醇；

(3)脫水山梨醇滴加到硝酸與硫酸的混合液中進行硝化反應，脫水山梨醇滴加完畢后于一定溫度下攪拌反應一段時間，得硝化反應液，反應完畢將硝化反應液緩慢加入冰解釜析晶；

(4)析晶結束后硝化反應液放入離心機甩干，甩干后離心機內物料用水沖洗至pH為6-8，然后離心一段時間得到硝酸異山梨酯粗品。

其中：

步驟(1)中所述的山梨糖醇液的質量濃度為70％。

步驟(1)中所述的常壓蒸餾濃縮溫度為100℃～120℃，常壓蒸餾濃縮至無明顯水汽蒸出。

步驟(1)中所述的硫酸的質量是山梨糖醇的0.0005～0.001倍。

步驟(1)中所述的真空度為-0.1MPa～-0.05MPa。

步驟(2)中所述的真空度為-0.1MPa～-0.06MPa。

步驟(3)中所述的硝酸的質量是脫水山梨醇的4～6倍，硫酸的質量是脫水山梨醇的0.3～0.5倍。