[發明專利]一種普瑞巴林的結晶方法

在審

• 申請號: 202111152597.8
• 申請日: 2021-09-29
• 公開（公告）號: CN113717069A
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 趙譽良;張亮;張發祥;顏峰峰;朱偉
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C227/42
• 分類號: C07C227/42;C07C229/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種普瑞巴林的結晶方法，本發明將高速剪切設備與普瑞巴林結晶釜連用，控制不同的剪切轉速及時間，可獲得不同粒徑范圍的普瑞巴林。本發明無需粉碎及過篩，收率高，結晶過程中不需要加入晶種，既省去了對晶種的處理操作，也可避免中途開罐操作的危險；本發明操作方便，安全性高，可滿足工業化生產的要求，本發明制備得到的普瑞巴林形貌規整，表面光滑，流動性好，可以滿足制劑的需求。

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種普瑞巴林的結晶方法。

背景技術

化工過程復雜而繁瑣，伴隨著質量、熱量和動量的傳遞及發生，且隨著輸出規模的改變，生產設備材質、生產工藝條件、生產方式、產品收率等都將發生改變，尤其是產品粒度與產品收率和實驗室結果差別較大，這歸因于“放大效應”。在化工生產過程中，“放大效應”不可避免，放大效應的消除或減小，是化工生產中至關重要的一步。普瑞巴林的精制過程中“放大效應”尤為顯著，得到的API產品粒徑與實驗室結果相比要大的多，D(90)可達1000μm以上，不能直接用于制劑。特別是搪玻璃反應釜傳熱較慢，“放大效應”更顯著。

若想滿足制劑需求，需要將普瑞巴林原粉進行粉碎、過篩以達到制劑所需的粒徑范圍。但普瑞巴林原粉比較脆容易碎，使用常規的機械粉碎機如FZB-450，極易變成細粉，粒度過小，形狀不規則，導致極差的流動性，也難以滿足制劑的需求。

發明內容

為了解決現有技術存在問題，本發明提供了一種普瑞巴林的結晶方法，該結晶方法可以根據需求穩定地獲得不同粒徑范圍的普瑞巴林原料藥，該結晶方法無需加晶種、無需粉碎及過篩，操作簡單、安全可控、適用于所有結晶釜和工業化大生產。

本發明提供了一種普瑞巴林的結晶方法，該結晶方法包括溶清液降溫、保溫析晶過程，在整個保溫結晶過程中通過使用高速剪切設備對保溫析晶的混懸液進行循環剪切，通過控制高速剪切設備的轉速及時間達到不同的剪切效果，以得到不同粒徑范圍的普瑞巴林。

進一步地，一種普瑞巴林的結晶方法，所述溶清液降溫包括一次降溫及二次攪拌降溫過程。

進一步地，一種普瑞巴林的結晶方法，所述結晶方法還包括制備溶清液過程。

作為優選的技術方案，所述制備溶清液過程包括將普瑞巴林粗品溶解于有機溶劑和水的混合溶液中，升溫溶清，得到溶清液。

作為進一步優選技術方案，所述制備溶清液過程中的有機溶劑為異丙醇、甲醇或乙醇，所述有機溶劑與水的體積比為1:1-1:2，所述普瑞巴林與混合溶液的重量/體積(Kg/L)比為1:8-1:13。

作為優選的技術方案，所述制備溶清液過程中的升溫溶清的溫度為70-85℃。

作為優選的技術方案，所述一次降溫過程為將溶清液在100±10min內由70-85℃降溫至60-65℃。

作為優選的技術方案，所述二次攪拌降溫過程為將溶清液在200±20min內由60-65℃降至0-10℃，同時開啟攪拌，所述攪拌速度為50-70rpm。

作為優選的技術方案，所述保溫析晶過程中的保溫析晶的時間為120min。

作為優選的技術方案，所述保溫析晶過程中高速剪切設備通過輸液管道與普瑞巴林結晶釜的下端出液口連接，所述出液口設置出液控制閥門。

作為優選的技術方案，所述保溫析晶過程中的結晶釜的類型包括但不限于不銹鋼反應釜、搪玻璃反應釜，更優選為搪玻璃反應釜。

作為優選的技術方案，所述保溫析晶過程中的高速剪切設備包括但不限于高速剪切泵、高剪切乳化機、高剪切分散機、高速剪切濕法混合制粒機、高剪切攪拌設備，更優選為高速剪切泵。

作為優選的技術方案，所述保溫析晶過程中的高速剪切設備的轉速為500-2900rpm，優選1500-2700rpm。