[發明專利]一種連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法

在審

• 申請號: 202111138316.3
• 申請日: 2021-09-27
• 公開（公告）號: CN113929589A
• 公開（公告）日: 2022-01-14
• 發明（設計）人: 陳本順;李大偉;石利平;徐春濤;邱磊;尹強;于娜娜;錢若燦;羅威
• 申請（專利權）人: 江蘇福瑞康泰藥業有限公司
• 主分類號: C07C227/26
• 分類號: C07C227/26;C07C229/22;C07D301/26;C07D303/40;B01J19/24
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 張紅艷

本發明涉及有機合成技術領域，尤其是一種連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，該方法在連續流管式反應器中，以R?4?氯?3?羥基丁酸乙酯為原料，在堿性條件下，催化環合生成(2R)?2?環氧乙烷乙酸乙酯，再與三甲胺發生開環反應，制得左旋肉堿。本發明采用先環合再開環的技術方案，避免了在離子交換樹脂中去除鹵素離子的步驟，降低了生產成本；利用連續流管式反應器的優勢，設備操作機械程度高，反應時間大大縮短，且目標產物純度高、收率高達95％以上，適合于在工業化生產中應用。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體領域為一種左旋肉堿的制備方法。

背景技術

左旋肉堿(L-carnitine)，又稱L-肉堿或音譯卡尼丁，是一種促使脂肪轉化為能量的類氨基酸，紅色肉類是左旋肉堿的主要來源，對人體無毒副作用。左旋肉堿，CAS號是541-15-1，結構式是

左旋肉堿的合成方法主要有三種：

1、消旋體拆分法。以環氧氯丙烷為起始原料，經過季胺化、氰基化、堿解、手性拆分、去離子化得到左旋肉堿，如路線(1)所示(中國專利CN106748843B)。

這種方法所用到的氰化鈉是劇毒化合物，拆分效果較差，副產物右旋肉堿有一半以上，且去離子化過程在離子交換樹脂中進行，成本較高，不適合大規模生產。

2、生物酶法。以4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，經過生物酶催化、季胺化、堿解、去離子化得到左旋肉堿，如路線(2)所示(中國專利CN103709058B、CN106947752A等)。

這種方法具有產物的手性純度高、反應條件溫和等優勢，但催化中用到的生物酶制備工藝復雜，條件苛刻；且第2步為氯代物的氨解反應，反應過程中將生成氯化鈉等副產物，去離子化過程中需要用到離子交換樹脂，成本較高。

3、化學合成法。與第二種方法類似，以4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，經過催化還原、季胺化、堿解、去離子化得到左旋肉堿，如路線(3)所示(中國專利CN104030934B、歐洲專利EP0339764B1)。

這種方法制備左旋肉堿的收率僅50％左右，反應條件需要高溫高壓，收率較低，且去離子化過程中用到離子交換樹脂，成本較高，顯然不適合工業化生產。

而且，以上制備方法均采用釜式反應器，所需時間均要數十小時，耗費時間和人力成本較高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，可以縮短反應時間、工藝簡單、成本較低，目標產物收率和純度均較高，有利于減少固廢、保護環境。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，在連續流管式反應器中，以R-4-氯-3-羥基丁酸乙酯為原料，在堿性條件下，催化環合生成(2R)-2-環氧乙烷乙酸乙酯，再與三甲胺發生開環反應，合成左旋肉堿，其反應路線如下：

具體為：

(1)在連續流管式反應器中制備(2R)-2-環氧乙烷乙酸乙酯(化合物C)

制備物料A：將R-4-氯-3-羥基丁酸乙酯(化合物D)溶于有機溶劑置于原料罐A中，攪拌均勻，備用；

制備物料B：將堿、硫酸銀催化劑、有機溶劑置于原料罐B中，攪拌均勻，備用；

將物料A、B一起輸送至連續流管式反應器中，在20～30℃條件下反應100～300s，換熱介質為水或導熱油；