[發明專利]一種連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法

在審

• 申請號: 202111138316.3
• 申請日: 2021-09-27
• 公開（公告）號: CN113929589A
• 公開（公告）日: 2022-01-14
• 發明（設計）人: 陳本順;李大偉;石利平;徐春濤;邱磊;尹強;于娜娜;錢若燦;羅威
• 申請（專利權）人: 江蘇福瑞康泰藥業有限公司
• 主分類號: C07C227/26
• 分類號: C07C227/26;C07C229/22;C07D301/26;C07D303/40;B01J19/24
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 張紅艷

1.一種連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，其特征在于：在連續流管式反應器中，以R-4-氯-3-羥基丁酸乙酯為原料，在堿性條件下，催化環合生成(2R)-2-環氧乙烷乙酸乙酯，再與三甲胺發生開環反應，制得左旋肉堿。

2.根據權利要求1所述的左旋肉堿的制備方法，其特征在于，其步驟如下：

(1)制備物料A：將R-4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶于有機溶劑置于原料罐A中，攪拌均勻，備用；

制備物料B：將堿、硫酸銀催化劑、有機溶劑置于原料罐B中，攪拌均勻，備用；

將物料A、B一起輸送至連續流管式反應器中，進行環合反應；

反應結束后將混合物冷卻或升溫至室溫，過濾除去催化劑、過量未反應的堿、氯化鹽，常壓蒸餾除去有機溶劑，制得(2R)-2-環氧乙烷乙酸乙酯；

(2)制備物料C：將三甲胺溶于純化水中，配制三甲胺的水溶液，置于原料罐C中；

制備物料D：將制得的(2R)-2-環氧乙烷乙酸乙酯置于原料罐D中，備用；

將物料C、D一起輸送至連續流管式反應器中，在-5～5℃條件下反應60s，再升溫，持續反應；

反應結束后，減壓蒸餾除去過量未反應的三甲胺，再滴加濃鹽酸調pH為5～6，隨后結晶純化，得到左旋肉堿。

3.根據權利要求2所述的連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，催化劑為硫酸銀；所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任一種；所述有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈中的任一種。

4.根據權利要求2所述的連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，其特征在于：R-4-氯-3-羥基丁酸乙酯和堿的摩爾比為1:0.5～1.8。

5.根據權利要求2所述的連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，環合反應的時間是100～300s；反應溫度是20～30℃。

6.根據權利要求5所述的連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，環合反應的時間是200s；反應溫度是25℃。

7.根據權利要求2所述的連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，其特征在于：所述步驟(2)中，(2R)-2-環氧乙烷乙酸乙酯與三甲胺的投料摩爾比為1：1.5～2.5；三甲胺水溶液中三甲胺的質量濃度為10～30％。

8.根據權利要求7所述的連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，其特征在于：所述步驟(2)中，(2R)-2-環氧乙烷乙酸乙酯與三甲胺的投料摩爾比為1:2；三甲胺水溶液中三甲胺的質量濃度為20％。

9.根據權利要求2所述的連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，其特征在于：步驟(2)的反應條件是在-5～5℃下反應60s后，再升溫至10～40℃反應100～300s。

10.根據權利要求2所述的連續流管式反應器制備左旋肉堿的方法，其特征在于：所述原料罐A與所述管式反應器之間的管路上設有計量泵Ⅰ，所述原料罐B與所述管式反應器之間的管路上設有計量泵Ⅱ，所述原料罐C與所述管式反應器之間的管路上設有計量泵Ⅲ，所述原料罐D與所述管式反應器之間的管路上設有計量泵Ⅳ。