[發明專利]二氫嘧啶類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202111137288.3
• 申請日: 2021-09-27
• 公開（公告）號: CN113666914B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 曾燕群;朱緒成;黃龍;朱濤;牟霞;付海霞
• 申請（專利權）人: 成都施貝康生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D401/12;C07D417/12;C07D413/12;C07D487/04;C07D239/545;A61P11/06;A61P11/14;A61P29/00;A61P11/00;A61K31/513
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 劉小彬

本發明公開了二氫嘧啶類化合物及其制備方法和用途，屬于藥物化學技術領域。本發明提供的二氫嘧啶類化合物的結構如式I所示。本發明還公開了該二氫嘧啶類化合物的制備方法。本發明提供了式I所示化合物或其鹽、溶劑化物、異體構、代謝物、氮氧化物及前藥在制備治療或預防P2X3和/或/P2X2/3受體相關疾病的藥物中的應用。本發明化合物的止咳作用時間較對比例1化合物明顯延長；對P2X3的抑制活性優于對比例1化合物及陽性對照藥gefapixant，在10mg/kg靜脈給藥下對小鼠的味覺幾乎沒有影響，與陽性對照藥gefapixant有顯著性的統計性差異。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及二氫嘧啶類化合物或其鹽、溶劑化 物、異體構、代謝物、氮氧化物及前藥、其制備方法、以及在制備治療和預防與 P2X3和/或P2X2/3受體相關疾病藥物中的用途，尤其在制備治療和預防呼吸系 統疾病的藥物中的用途。

背景技術

據估計，持續時間＞8周的慢性咳嗽，占呼吸科門診1/3以上，發病率在 2-10％。慢性咳嗽患者對在健康受試者中通常不會引起咳嗽的各種誘因更為敏感， 如日常活動(說話和大笑)、氣溫變化、接觸氣溶膠或食物氣味。慢性咳嗽不僅 影響患者的生存質量，還會產生嚴重的心理負擔。現有技術中，對于慢性咳嗽的 治療手段有限。臨床上常用的藥物包括：糖皮質激素、β2受體激動藥、抗組胺 藥、抗反流藥、抗生素類等，目前尚無專門針對慢性咳嗽的批準用藥。

P2X3受體是嘌呤類受體家族中的一員，是非選擇性的配體門控離子通道， 在傷害性信息的產生、傳遞中起著重要的作用。近年來的研究發現，P2X3受體 的過度活化與感覺神經元的超敏化(hyper-sensitization)有關。損傷或感染引發 的氣道和肺部神經元超敏反應可引起過度、持續和頻繁地咳嗽。因此，現有技術 中，可抑制神經元超敏反應的P2X3受體拮抗劑被用于治療慢性咳嗽。

gefapixant(MK-7264)是一種口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，用于治療成 人患者難性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)。Gefapixant由默沙 東公司(MerckCo)研發，目前已向FDA新藥申請(NDA)。該藥的兩項臨 床III期試驗表明，與安慰劑組相比，每天2次45mg劑量gefapixant治療組在第 12周(COUGH-1研究)和第24周(COUGH-2研究)的24小時咳嗽頻率(采 用24小時錄音客觀地測量每小時的咳嗽次數)有統計學意義的顯著降低。2項研究中，每天2次15mg劑量gefapixant治療組沒有達到主要療效終點。45mg 組雖然達到臨床終點，但45mg因不良事件而停藥的頻率更高、味覺相關不良事 件發生率更高。因此臨床需要更安全，更有效的P2X3受體拮抗劑。

發明內容

本發明的目的之一在于，提供一種結構如式I所示的二氫嘧啶類化合物，該 化合物對P2X3受體的親和力好，拮抗作用強，安全性好。

本發明的目的之二在于，提供該化合物的制備方法。

本發明的目的之三在于，提供該化合物的用途。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明提供的結構如式I所示的化合物，或其鹽、溶劑化物、異體構、代謝 物、氮氧化物及前藥，

其中，R¹選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取 代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C₁-C₁₂烷胺基、取代或未取 代的環C₄-C₈烷胺基；

R²、R³獨立地選自氫、氘、取代或未取代的C_1-12烷基；或者R²、R³連接形 成取代或未取代的3元至15元環烷基基團；