[發明專利]雙取代苯并二氫吡喃酮合成方法及治療COPD等肺部炎癥中應用

有效

• 申請號: 202111129637.7
• 申請日: 2021-09-26
• 公開（公告）號: CN113816934B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 姚宏亮;李剛;潘文俊;關文;張亞莉;王華敏
• 申請（專利權）人: 廣東省科學院動物研究所
• 主分類號: C07D311/32
• 分類號: C07D311/32;C07F7/18;A61P11/00;A61P29/00;A61K31/352;A61K31/695
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星;朱聰聰

本發明公開了雙取代苯并二氫吡喃酮合成方法及治療COPD等肺部炎癥中應用。4’,7?雙取代苯并二氫吡喃?4?酮，其化學結構如下式(a)所示，式(a)中，Rsubgt;1/subgt;基團是異丁基、正丁基、環戊基甲基、環丙基甲基、環己基甲基、芐基、4?甲氧基芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基、(四氫?2H?吡喃?4?基)甲基、2?(哌啶?1?基)乙基、2?嗎啉乙基、2?(甲基(苯基)氨基)乙基或2?(1H?咪唑?1?基)乙基，Rsubgt;2/subgt;基團是叔丁基二甲基甲硅烷基、異丁基或環戊基甲基。本發明合成了4’,7?雙取代苯并二氫吡喃?4?酮，實驗發現，其可以有效抑制肺部炎癥反應。因此可以將其用于抑制肺部炎癥反應，具有廣闊的用途。

技術領域：

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及4’,7-雙取代苯并二氫吡喃-4-酮及其合成方法和在制備治療COPD等肺部炎癥藥物中的應用。

背景技術：

肺炎指的是遠端肺部，也就是肺間質、肺泡腔以及終末氣道出現的炎癥。引起炎癥的因素主要是細菌、寄生蟲、真菌以及病毒等致病微生物，抑或化學過敏、放射線等。肺炎的臨床癥狀主要是咳嗽、發熱、痰中有血或者咳痰，經常伴隨著呼吸困難或者胸悶等。按照病因學可以把肺炎劃分成病毒性肺炎、真菌性肺炎、細菌性肺炎、支原體肺炎、理化性肺炎、變態反應性肺炎、其他病原體肺炎、免疫性肺炎等，最為常見的肺炎是細菌性肺炎，在成人肺炎中占據70％以上。當病原體入侵肺部組織時，機體的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核轉錄因子-κB等信號傳導通路被激活，引發炎癥反應以進行免疫。炎癥反應中，肺泡巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等免疫細胞被信號轉導通路激活，并釋放腫瘤壞死因子、白細胞介素、干擾素、生長因子、趨化因子等炎性介質，如TNF-α，IL-6，IFN-γ，IL-1β，IL-12，IL-18等對炎癥反應以及信號轉導通路進行反饋調節。肺部炎癥是多種急慢性呼吸系統疾病如COPD、哮喘、ARDS等的重要組成部分，會致使患者出現粘液分泌過多、氣道堵塞、肺氣腫、肺水腫等病癥，以及一些其他器官組織的并發疾病乃至全身性疾病，嚴重時殃及生命。

黃酮類化合物因其特有結構特點，被廣泛的用于肺部炎癥的治療當中。與肺部組織炎癥反應發生發展的病理過程特點相對應，黃酮類化合物對抗肺炎的機制主要有以下幾個途徑：對MAPK、NF-κB等信號傳導通路進行調節，影響炎性細胞在肺內的積聚，抑制細胞因子的釋放，減少促炎介質的產生，以抑制炎癥反應的發生發展。

發明內容：

本發明的目的在于提供4’,7-雙取代苯并二氫吡喃-4-酮及其合成方法和在制備治療COPD等肺部炎癥藥物中的應用。

本發明的4’,7-雙取代苯并二氫吡喃-4-酮，其化學結構如下式(a)所示，

式(a)中，R₁基團是異丁基、正丁基、環戊基甲基、環丙基甲基、環己基甲基、芐基、4-甲氧基芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基、(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-嗎啉乙基、2-(甲基(苯基)氨基)乙基或2-(1H-咪唑-1-基)乙基，R₂基團是叔丁基二甲基甲硅烷基、異丁基或環戊基甲基。

本發明所述的4’,7-雙取代苯并二氫吡喃-4-酮優選下述化合物之一：

當R₁是正丁基，R₂是異丁基時，所述的4’,7-雙取代苯并二氫吡喃-4-酮的化學結構為：

當R₁是環戊甲基，R₂是異丁基時，所述的4’,7-雙取代苯并二氫吡喃-4-酮的化學結構為：

當R₁是環丙甲基，R₂是異丁基時，所述的4’,7-雙取代苯并二氫吡喃-4-酮的化學結構為：