[發明專利]一種鹽酸達卡他韋的單晶及其制備方法

在審

• 申請號: 202111128904.9
• 申請日: 2021-09-26
• 公開（公告）號: CN115872977A
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 葉輝青;孫垚;陳勇;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;A61P31/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種鹽酸達卡他韋的單晶及其制備方法。所述單晶無色透明，形狀規則，適于單晶測試研究。所述制備方法使用兩種溶劑，操作簡單易行，可以得到單晶。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種鹽酸達卡他韋的單晶及其制備方法。

背景技術

鹽酸達卡他韋是一種高選擇性丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制劑，可用于治療慢性丙型肝炎合并包括基因型1型，2型，3型和4型的補償性肝病。鹽酸達卡他韋結構如下式所示：

根據研究發現，鹽酸達卡他韋在大部分常規有機溶劑中溶解度較低，只在水、甲醇等極性較強的溶劑中有一定的溶解度，而在水和甲醇中難以通過常規方式結晶方法得到符合X-射線單晶衍射質量要求的單晶。在專利申請CN101778840中公開了鹽酸達卡他韋的晶型N-2及其單晶和制備方法；專利申請CN106256825等文獻也公開了晶型N-2的制備方法。但這些文獻的方法中，需要使用多種溶劑和/或晶種，操作較為繁雜，并且所得晶體多為較小的、形貌較差、外觀缺陷明顯不適合進行X-射線單晶衍射測試的晶體，難以獲得單晶。并且，根據多篇文獻報道，鹽酸達卡他韋存在多種晶型及無定型，通常的結晶方法能夠得到晶體但不能得到單晶，或者只得到無定型。達卡他韋分子中存在四個手性碳，采用X-射線單晶衍射技術是確認其構型的優選方式，因此，如果能夠簡便地獲得其單晶，則對其質量研究和控制具有重要意義。

發明內容

本發明旨在提供一種簡便地獲得鹽酸達卡他韋的晶型N-2的單晶的方法。

本發明中，鹽酸達卡他韋的晶型N-2是指專利CN101778840B中公開的化合物((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯的二鹽酸鹽的晶型N-2，其粉末X-射線衍射圖案中具有下列2θ特征峰：10.3±0.1，12.4±0.1，12.8±0.1，13.3±0.1，13.6±0.1，15.5±0.1，20.3±0.1，21.2±0.1，22.4±0.1，22.7±0.1和23.7±0.1(單位度，°)。

目前，制備單晶的方法多種多樣，如溶劑緩慢揮發法、溶劑熱法、擴散法等，且影響單晶生長條件也復雜多樣，無固定規律。發明人前期通過大量的試驗對鹽酸達卡他韋的單晶進行培養，結果發現難以獲得適合單晶測試的N-2晶體。發明人進行了大量試驗，嘗試對鹽酸達卡他韋進行單晶培養，大量試驗后成功地獲得了適合進行結構測試解析的單晶。由此，本發明提出了一種制備鹽酸達卡他韋單晶的方法。

根據本發明的實施例，一種制備鹽酸達卡他韋的單晶的方法包括：將鹽酸達卡他韋與甲醇混合，攪拌，加熱溶清，任選過濾；將所得溶液置于容器A中，使用封口器封口，在封口器中開孔，孔的直徑為0.4mm-2mm；將容器A置于容器B中，容器B中加入丙酮，將容器B密封，靜置一定時間，然后過濾，得到鹽酸達卡他韋的單晶。

本發明方法所得到的鹽酸達卡他韋的單晶，經過X-射線粉末衍射檢測，確認其為晶型N-2。

本發明方法所得到的鹽酸達卡他韋的單晶，晶胞參數為α＝73.593(5)°，β＝83.660(5)°，γ＝70.414(5)°；三斜晶系，P₁空間群，晶胞體積為/晶胞內不對稱單元數z為1。

根據本發明的實施例，所述單晶為形狀規則、無色透明的晶體，其質量較好，適合進行單晶測試，可以通過單晶衍射測試獲得其立體結構構型信息，可為鹽酸達卡他韋的制備和質量控制提供幫助和依據。

所述方法中，鹽酸達卡他韋與甲醇的質量比可以為1:(2～10)。根據本發明的實施例，鹽酸達卡他韋與甲醇的質量比優選為1:(3～6)。

所述加熱的溫度可以為40℃-90℃，優選50℃～80℃或優選40℃-70℃。