[發明專利]一種單質硫促進的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制備方法

在審

• 申請號: 202111124490.2
• 申請日: 2021-09-24
• 公開（公告）號: CN113683595A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 陳錚凱;張佳駿;湯建華
• 申請（專利權）人: 浙江理工大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了一種3?雜環基?5?三氟甲基取代的1,2,4?三氮唑化合物的制備方法，包括如下步驟：將單質硫、二甲基亞砜、三氟乙基亞胺酰肼以及甲基氮雜環，加熱至100～120℃反應12～20小時反應完全后，后處理得到所述的3?雜環基?5?三氟甲基取代的1,2,4?三氮唑化合物。該制備方法操作簡單，起始原料以及單質硫方便易得，且反應無需在無水無氧條件下操作，也無需用到重金屬以及爆炸性的過氧化物，還可以通過底物設計合成出3位或4位取代的同時帶雜環基和三氟甲基的1,2,4?三氮唑化合物，便于操作的同時拓寬了此方法的應用性。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，尤其涉及一種單質硫促進的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制備方法。

背景技術

1,2,4-三氮唑化合物具有很多重要的生物活性，如抗高血壓，抗真菌，抗菌性等，其廣泛存在于很多藥物中間體及功能材料分子中(Chem.Rev. 2010,110,1809)。其中雜環取代的1,2,4-三氮唑可被用于雙齒配體與過渡金屬配位，從而被用于發光材料的合成中(Polyhedron 2004,23,2141)。而三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑是很多藥物分子和生物抑制劑的核心骨架，如西他列汀以及CYP酶抑制劑等(Org.Process Res.Dev.2005,9,634)。

現如今文獻報道中制備雜環基和三氟甲基同時取代1,2,4-三氮唑的合成方法不多，此前的報道中采用碘代物和過氧化叔丁醇結合的方法氧化雜環甲基，但涉及到具有潛在爆炸性的過氧化物的使用，同時甲基氮雜環的底物范圍也不夠廣，由于存在一些明顯的缺點，該方法不適用于大規模合成應用。

基于此我們發展了一種以廉價易得的甲基氮雜環和三氟乙基亞胺酰肼為起始原料，常見的單質硫和二甲基亞砜促進的氧化環化反應，簡單高效地合成3-雜環基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑的方法。

發明內容

本發明提供了一種3-雜環基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制備方法，該制備方法操作步驟簡單，起始原料和促進劑單質硫廉價易得，無需無水無氧條件，同時也避免了有毒重金屬催化劑以及爆炸性過氧化物的參與，便于大量操作和應用；此反應還可以輕易地擴大至克級反應，為以后規模生產應用提供了可能。

一種3-雜環基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制備方法，包括如下步驟：將單質硫、二甲基亞砜、三氟乙基亞胺酰肼以及甲基氮雜環加入到有機溶劑中，加熱至100～120℃反應12～20小時反應完全后，后處理得到所述的3-雜環基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物；

所述的三氟乙基亞胺酰肼的結構如式(II)所示：

所述的甲基氮雜環的結構如式(III)所示：

所述的3-雜環基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的結構如式 (Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R¹為取代或者未取代的芳基；

R²為H、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或鹵素；

在R¹中，所述的芳基上的取代基選自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄烷硫基或鹵素。

所述的單質硫和二甲基亞砜的摩爾比為4:25；

R¹上芳基的取代位置可以為鄰位、對位或者間位。

反應式舉例如下：