[發明專利]可用于治療癌癥和糖尿病的6-芳基-4-嗎啉-1-基吡啶酮化合物

在審

• 申請號: 202111121825.5
• 申請日: 2017-02-17
• 公開（公告）號: CN113754581A
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發明（設計）人: 杰西卡·馬丁松;馬丁·安德松;約翰·林德斯特羅姆;里卡德·福斯布羅姆;弗雷德里克·拉姆;托拜厄斯·因曼;詹妮·維克蘭德
• 申請（專利權）人: 思普瑞特生物科學公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74;C07D413/04;C07D413/14;C07D413/12;A61K31/5377;A61P35/00;A61P3/10
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 凌翠;鄭霞

本申請涉及可用于治療癌癥和糖尿病的6?芳基?4?嗎啉?1?基吡啶酮化合物。本發明提供了新穎的式(I)的6?芳基或6?雜芳基4?嗎啉?4?基?吡啶?2?酮化合物、含有這樣的化合物的藥物組合物、以及用于在疾病的治療中使用這樣的化合物的方法，所述疾病包括癌癥、糖尿病、炎性疾病、神經退行性紊亂、心血管紊亂和病毒感染；其中R¹、R²、R³和R⁴如說明書中所定義。

本申請是申請日為2017年2月17日，申請號為201780013738.3，發明名稱為“可用于治療癌癥和糖尿病的6-芳基-4-嗎啉-1-基吡啶酮化合物”的申請的分案申請。

發明領域

本發明提供了新穎的式(I)的6-芳基或6-雜芳基4-嗎啉-4-基-吡啶-2-酮化合物，含有這樣的化合物的藥物組合物，以及用于在治療包括癌癥和糖尿病的疾病中使用這樣的化合物的方法。

發明背景

屬于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)家族的酶是若干重要細胞事件的調節劑。此家族由三類I、II和III組成，并且雖然I類組多年來一直是感興趣的藥物靶標，但II、III類被較少地利用。

PI3K III類，液泡蛋白分選34(Vps34，PIK3C3)與其調節亞基p150(Vps15)形成異二聚體，并且該二聚體參與若干復合物調節的囊泡運輸事件(several complexesregulating vesicular trafficking event)，所述囊泡運輸事件例如自噬、內吞、胞吐和微胞飲(Amaravadi等人，Clin Cancer Res.2011，17:654-666；Carpentier等人，2013，Traffic)。該酶負責磷脂酰肌醇(PI)磷酸化為磷脂酰肌醇(3)-磷酸(PI3P)。與PX和FYVE結構域結合的配體導致這些效應子蛋白的募集和移位(delocalization)，所述效應子蛋白導致囊泡的形成、伸長和移動(Backer等人，J Biochem.2008,410:1-17)。

自噬是一種分解代謝過程，其中細胞組分通過將它們封閉在雙膜囊泡中而被靶向用于降解，所述雙膜囊泡是與含蛋白酶的溶酶體融合的自噬體。這是用于細胞處理受損的細胞器和錯誤折疊的蛋白質并且通過此維持細胞功能的手段。該途徑也是將細胞內容物再循環到新的結構單元(building block)中的方式(Boya等人，Nat Cell Biol 2013，15；713–720)。自噬是對如營養缺乏、酸中毒和缺氧的應激狀況的細胞應答，而且也是對藥物治療的細胞應答。因此，自噬抑制是增強癌癥藥物和復敏(resensitization)耐藥腫瘤的手段(Nagelkerke等人，Semin Cancer Biol 2014,31；99-105)。大多數晚期腫瘤示出了自噬通量的高上調(Leone等人，Trends in Endocrin Metab 2013,24；209-217)。用于研究自噬通量的確立的標志是在自噬體上檢測到呈脂質化LC3蛋白的形式的自噬斑點(autophagicpuncta)。Vps34的抑制導致自噬的抑制，如通過LC3重新分布到斑點中所測量的(Dowdle等人，Nat Cell Biol 2014，16；1069-79)。

如最近所描述的，由于降低的胰島素受體內化，調節性亞基p150的切除導致增加的體內胰島素敏感性(Nemazanyy，Nature communn.，2015,6:8283)。激酶死亡雜合動物模型以增加的葡萄糖耐受和增加的胰島素敏感性證實了此結果(WO2013076501)。

若干疾病狀態可以受益于Vps34抑制，包括癌癥、炎性疾病、神經退行性紊亂、心血管紊亂、糖尿病和病毒感染(Rubinsztein等人，Nat Rev 2012，11；709-730)。將受益于Vps34抑制的癌癥形式包括但不限于三陰性乳腺癌、胰腺癌、白血病、黑色素瘤和肺癌。因此，對新穎的和有效的Vps34的抑制劑存在需求。