[發明專利]一種一鍋法制備高分子/康普瑞汀A4/BLZ945納米鍵合藥的方法

有效

• 申請號: 202111118473.8
• 申請日: 2021-09-24
• 公開（公告）號: CN113559275B
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發明（設計）人: 楊晨光;于海洋;湯朝暉;王昆;馬麗莉;黃月;張瑜;陳學思
• 申請（專利權）人: 廣東粵港澳大灣區國家納米科技創新研究院
• 主分類號: A61K47/59
• 分類號: A61K47/59;A61K31/4439;A61K31/09;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳娟

本發明涉及一種一鍋法制備高分子/康普瑞汀A4/BLZ945納米鍵合藥（CB?PLG?NPs）的方法。該方法包括如下步驟：S1：將向聚（L?谷氨酸）溶液中加入縛酸劑和活化試劑進行活化，然后與聚乙二醇單甲醚及其衍生物溶液混合，加入催化劑反應；S2：向S1的反應體系中加入活化試劑活化，然后加入康普瑞汀A4/BLZ945反應，純化，即得所述高分子/康普瑞汀A4/BLZ945納米鍵合藥；本發明提供的方法通過對反應試劑的調控及條件優化，成功實現一鍋法制備高分子/康普瑞汀A4/BLZ945納米鍵合藥，簡單易行，步驟極少，尤其減少了純化步驟，明顯地縮短了制備時間，大幅降低了物料的消耗，非常適合批量生產，有利于實現產業化；且鍵合效率高。

技術領域

本發明屬于高分子抗腫瘤藥物合成領域，具體涉及一種一鍋法制備高分子/康普瑞汀A4/BLZ945納米鍵合藥（CB-PLG-NPs）的方法。

背景技術

康普瑞汀A4（CA4）和BLZ945共載高分子鍵合藥物在腫瘤治療領域具有廣闊的應用前景。CA4是一種血管阻斷劑，它可以選擇性破壞腫瘤血管，通過“餓死”腫瘤抑制腫瘤的生長，而BLZ945是一種集落刺激因子1受體(CSF-1R)抑制劑，它通過調控腫瘤相關巨噬細胞的表型而發揮巨噬細胞的抗腫瘤功能，CA4和BLZ945具有協同抗腫瘤效果。使用聚（L-谷氨酸）接枝聚乙二醇單甲醚將CA4和BLZ945鍵合在一起，形成納米藥物，可以使CA4和BLZ945在腫瘤血管處富集，使它們更加容易到達其靶標，從而顯著提高抗腫瘤療效。

一鍋法（one-pot reaction）是一種非常具有前景的有機合成方法。一鍋法是指反應中的多步反應可以從相對簡單易得的原料出發，中間不經過分離提純，連續反應得到目標產物。這樣的反應由于減少了一些有關于中間產物的提純步驟和試劑消耗，因此，有效降低了經濟成本，明顯縮短了生產時間，同時也有利于環境保護。

但目前康普瑞汀A4（CA4）和BLZ945共載高分子鍵合藥物主要還采用兩步法來進行制備。例如有研究（WANG Yue, SHEN Na, WEI Qi, et al. Co-Bonded CombretastatinVascular Disrupting Agents and BLZ945 Polymeric Nanodrug for SynergisticCancer Therapy [J]. Journal of Functional Polymers, 2020, 33（6）: 1-10.）公開了一種康普瑞汀A4（CA4）和BLZ945共載高分子鍵合藥物的制備方法，但其并非一鍋法，步驟多，中間產物的分離提純消耗了大量的對環境有害的化學試劑，反應周期也較長。

如開發一種一鍋法制備康普瑞汀A4（CA4）和BLZ945共載高分子鍵合藥物的方法，無疑可減少反應步驟、減少反應時間，減少反應所使用的溶劑的種類及用量，達到經濟環保的效果。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中制備康普瑞汀A4（CA4）和BLZ945共載高分子鍵合藥物并非一鍋法的缺陷或不足，提供一種一鍋法制備高分子/康普瑞汀A4/BLZ945納米鍵合藥的方法。本發明提供的方法通過對反應試劑的調控及條件優化，成功實現一鍋法制備高分子/康普瑞汀A4/BLZ945納米鍵合藥（CB-PLG-NPs），簡單易行，步驟極少，尤其減少了純化步驟，明顯地縮短了制備時間，大幅降低了物料的消耗，非常適合批量生產，有利于實現產業化；且鍵合效率高，接近100%。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種一鍋法制備高分子/康普瑞汀A4/BLZ945納米鍵合藥的方法，包括如下步驟：

S1：將聚（L-谷氨酸）溶解于有機溶劑中得聚（L-谷氨酸）溶液，備用；將聚乙二醇單甲醚及其衍生物溶解于有機溶劑得聚乙二醇單甲醚及其衍生物溶液，備用；向聚（L-谷氨酸）溶液中加入縛酸劑和活化試劑進行活化，然后與聚乙二醇單甲醚及其衍生物溶液混合，加入催化劑反應；